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“真”視頻“繪”科普丨從一則新聞了解PALB2基因——乳腺癌的另一定時炸彈

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近期 ， 美國哥倫比亞廣播公司（CBSNews）報道了一例具有乳腺癌家族史的女性經基因檢測檢出攜帶PALB2突變 ， 指出該基因可導致細胞異常 ， 使女性攜帶者罹患乳腺癌的終生風險平均增加近13% ， 尤其是那些有家族史的風險的人群患病風險升至58% 。 這則新聞引發了我們對PALB2與乳腺癌發生的關系以及PALB2基因檢測意義的思考 。
PALB2基因突變與乳腺癌的關系
眾所周知 ， 乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）的檢測對于乳腺癌的患病風險評估及早期診斷都有重要意義 ， 而事實上 ， 乳腺癌致病基因遠不止這兩個成員 ， 例如視頻中報道的PALB2基因就被認為是繼BRCA1/2基因之后的第3個乳腺癌關鍵基因 。
PALB2基因早在2006年被首次確定 ， 是位于16號染色體短臂（16p12.2）上的基因 ， 全長38kb ， 包含13個外顯子 ， 編碼腫瘤抑制蛋白Palb2[1] 。 科學家早期認為 ， 異常的PALB2基因會使女性患乳腺癌的風險增加一倍 ， 而后續研究證實增加風險要高得多 。
在致病機制上 ， PALB2基因通常編碼的Palb2蛋白與BRCA2基因編碼的蛋白相互作用形成BRCA1-PALB2-BRCA2復合物 ， 共同構成同源重組修復途徑的一部分 ， 并在保持基因組穩定和調節細胞周期中發揮著重要作用[2] 。 因此 ， PALB2基因的功能缺失性突變是乳腺癌的易感因素 。 國內研究數據顯示 ， 中國健康人群中PALB2致病性胚系突變的頻率僅為0.19% ， 但在年齡≤30歲的女性乳腺癌患者群體 ， PALB2突變的頻率很高（1.85% ， P<0.0001）[3] 。
在發病風險上 ， 研究表明 ， PALB2基因是乳腺癌高外顯率的易感基因 ， 突變攜帶者罹患乳腺癌的風險顯著升高 。 中國PALB2胚系突變女性攜帶者乳腺癌發病風險為一般女性的5倍 ， 在40歲以下人群中發病風險增加7～8倍 ， 在40～60歲人群中增加5～7倍 ， 在60歲以上人群中增加4倍[4] 。 PALB2胚系致病突變攜帶者在70歲之前罹患乳腺癌的風險高達33–58% ， 而這一比例在家族聚集性高風險人群中可達44%-68%[5] 。
“真”視頻“繪”科普丨從一則新聞了解PALB2基因——乳腺癌的另一定時炸彈
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圖1.攜帶PALB2致病性變異的女性患乳腺癌的累積風險[5]
PALB2基因檢測的指南推薦
目前 ， 國內指南明確推薦 ， 針對健康PALB2突變攜帶者 ， 乳腺癌早診篩查可以從30歲開始每年1次乳腺X線攝影和每半年1次乳腺超聲檢測 ， 可考慮增加乳腺MRI檢測[6] 。 研究表明 ， 雌激素受體陰性（ER-）或者三陰性乳腺癌患者則更易攜帶PALB2基因突變 ， 患者預后更差 ， 總體生存期更短[4] 。 指南同步建議早發性、三陰性乳腺癌及有乳腺癌家族史的患者進行PALB2基因檢測 ， 指導遺傳風險和靶向治療 。
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圖2.摘自《中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）—家族遺傳性乳腺癌》[6]
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圖3.摘自《基于靶標指導乳腺癌精準治療標志物臨床應用專家共識（2022版）》[7]
PALB2突變乳腺癌患者的治療
針對PALB2突變乳腺癌患者的治療 ， II期臨床研究TBCRC048則做出了很好的探索[8] ， 研究納入了53名晚期乳腺癌患者 ， 攜帶gPALB2突變的患者在使用PARP抑制劑奧拉帕利治療后 ， 客觀緩解率達到82%（9/11） ， 疾病控制率為100%（11/11） ， 中位無進展生存期為13.3個月 。 該研究不僅強調了基因檢測能夠指導乳腺癌患者的治療 ， 還將晚期乳腺癌患者應用PARP抑制劑的標志物從BRCA1/2拓展到PALB2甚至于其他HRR基因 。
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圖4.TBCRC048研究數據[8]
另外 ， 2020年ESMO《腫瘤學年鑒》上發表了一篇案例[9] ， 一位42歲的女性轉移性乳腺癌患者（HR+,HER2-） ， 于2012年在經歷了新輔助激素治療、手術切除及輔助化療 。 2017年發現局部復發 ， 一線持續使用紫杉醇藥物化療至2019年1月 ， 患者發生肝、肺多發轉移 ， 進行基因檢測結果顯示攜帶PALB2p.Tyr551*和p.Ser859*且BRCA1/2為陰性 ， 隨后二線入組臨床試驗使用PARP抑制劑奧拉帕利（300mg,bid）單藥治療 ， 3個月后療效評估為部分獲益（PR） ， 6個月后腫瘤縮小70%（PR） 。 看得出 ， 即便在PALB2突變的乳腺癌患者的后線治療中 ， PARP抑制劑奧拉帕利也發揮著動態且持久的獲益療效 。