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CD：終于找到了！科學家發現阻擋T細胞進入肺癌的兩個關鍵細胞亞型！( 二 )

健康知識養生常識


由于ADH1B+CAF主要分布于早期NSCLC中 ， 而FAP+CAF主要分布于晚期NSCLC中 。 研究團隊為揭示NSCLC進展過程中成纖維細胞的轉錄組改變 ， 他們分析了ADH1B+CAF、FAP+CAF和兩類正常肺組織成纖維細胞（PI16+fib.和alv.fib.）的轉錄特征 。
他們發現FAP+CAF高表達CAFs活化相關基因COL1A1、COL3A1、BGN ， 低表達正常肺泡成纖維細胞標志物TCF21、MME（CD10）、ELN；而ADH1B+CAF能表達正常肺成纖維細胞（PI16+fib.和alv.fib.）的標志物 ， ADH1B+CAF中的FAP+CAF活化相關基因表達水平中等 。
多重熒光免疫組化染色結果也顯示 ， ADH1B+CAF主要位于腫瘤侵襲前沿 ， FAP+CAF主要位于腫瘤中心 ， 部分CAF同時存在這兩類細胞的標志物表達 。
有趣的是 ， 單細胞測序結果也提示 ， ADH1B+CAF兼具PI16+fib和FAP+CAF的轉錄特征 。
這些結果都提示：ADH1B+CAF可能是一種來源于PI16+fib的低活化水平的成纖維細胞 。
CD：終于找到了！科學家發現阻擋T細胞進入肺癌的兩個關鍵細胞亞型！
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ADH1B+CAF和FAP+CAF的轉錄特征
為了驗證ADH1B+CAF和FAP+CAF區分NSCLC分期的能力 ， 研究團隊利用單細胞測序數據提取了ADH1B+CAF和FAP+CAF的基因特征 ， 使用TCGA數據集進行驗證 。
對TCGA數據的分析表明 ， ADH1B+CAF基因特征在早期腫瘤、肺腺癌（LUAD）和LUAD乳頭型中富集 ， 而FAP+CAF基因特征在晚期腫瘤、肺鱗癌（LUSC）和LUAD實體型中富集 。
這些結果提示NSCLC中成纖維細胞分子分型可以用來改進NSCLC的臨床分型 。
為了探究不同CAFs亞型能否調控腫瘤微環境內免疫浸潤 ， 研究團隊利用單細胞測序數據對CAFs亞型富集與免疫細胞浸潤情況進行分析 。 單細胞測序數據顯示 ， FAP+CAF與SPP1+單核細胞來源的巨噬細胞 ， IgG+漿細胞和PD-1+T細胞的富集相關 ， 這一結果與最近報道的肺癌活化模塊[16]所描述的免疫細胞類型相似 。
值得注意的是 ， 盡管ADH1B+CAF和FAP+CAF與浸潤的免疫細胞種類相關 ， 但它們的豐度與T細胞的空間分布無關 。
既然這兩類CAFs與T細胞排斥無關 ， 那么其他類型的CAFs是否與T細胞排斥有關呢？對MYH11+αSMA+CAF浸潤情況分析后發現 ， MYH11+αSMA+CAF形成單層結構包繞癌巢 ， 能夠阻礙T細胞進入腫瘤實質 。
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MYH11+αSMA+CAF可以發揮T細胞排斥作用
FAP+αSMA+CAF同樣能夠發揮T細胞排斥作用 ， 但分布情況與排列方式與MYH11+αSMA+CAF有所不同 。 MYH11+αSMA+CAF主要分布于早期腫瘤 ， 在癌巢周圍單層排列 ， 而FAP+αSMA+CAF主要分布于晚期腫瘤 ， 在癌巢周圍呈多層或片狀分布 。
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FAP+αSMA+CAF可以發揮T細胞排斥作用
研究團隊進一步探究了這兩類有T細胞排斥功能的CAFs亞群 ， 在細胞外基質重塑方面的作用 。
結果顯示 ， 這兩類CAFs亞群都能通過產生膠原來重塑細胞外基質 ， 其中MYH11+αSMA+CAF主要產生IV型膠原 ， 而FAP+αSMA+CAF主要產生XI和XII型膠原 。
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MYH11+αSMA+CAF和FAP+αSMA+CAF產生不同類型的膠原纖維
總而言之 ， 該研究鑒定了NSCLC的4種CAFs亞群 ， 及不同CAFs亞群與免疫細胞空間分布的關系 。
首先 ， 研究團隊發現ADH1B+CAF和FAP+CAF與NSCLC組織學亞型和腫瘤分期相關 ， 這有助于對NSCLC亞型進行精確的分子分型 。
其次 ， 研究團隊鑒定了1種與抗原呈遞相關的CAFs亞型ADH1B+CAF ， 促進CAFs向這種亞型分化可能有助于提高抗腫瘤免疫療效 。
第三 ， 研究團隊發現FAP+CAF與NSCLC中的T細胞分布模式無關 ， 這可能是靶向FAP+CAF的治療策略失敗的原因 。