*僅供醫學專業人士閱讀參考
肺癌是全球癌癥死亡相關的主要原因 ， 其中非小細胞肺癌（NSCLC）最為普遍[1] 。
目前僅有部分NSCLC患者對免疫檢查點抑制劑療法響應良好[2] ， 因此探究腫瘤微環境（TME）中調控抗腫瘤免疫的因素至關重要 。
除了腫瘤突變負荷和腫瘤細胞PD-L1表達外 ， CD8+T細胞的浸潤水平也能夠預測免疫療法響應 ， 尤其是浸潤到腫瘤實質內的CD8+T細胞[3-6] 。 因此 ， 研究腫瘤排斥T細胞的機制 ， 將有助于提高免疫治療療效 。
近日 ， 由西奈山伊坎醫學院的HélèneSalmon帶領的研究團隊 ， 在著名期刊CancerDiscovery發表重要研究成果[7] 。
他們發現 ， 在NSCLC中有兩類癌癥相關成纖維細胞（CAFs） ， 它們都能通過生產膠原纖維 ， 沉積在腫瘤實質周圍 ， 發揮T細胞排斥作用 。
這項研究對CAFs如何調控T細胞排斥提供了見解 ， 同時也為靶向CAFs的免疫治療增強策略提供了新靶點 。

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論文首頁截圖
在NSCLC的腫瘤與基質的交界處 ， 有一層致密的膠原 ， 它包裹著腫瘤組織 ， 形成一個保護屏障 ， 阻止T細胞與腫瘤細胞相互接觸[8] ， 然而這些膠原的細胞來源仍然未知 。
在次級淋巴器官中 ， 成纖維細胞可以通過分泌趨化因子 ， 作為引導樹突狀細胞和淋巴細胞遷移和相互作用的支架 ， 在淋巴細胞區室化中發揮重要作用[9-11] 。 然而 ， 成纖維細胞在腫瘤基質中如何調控局部抗腫瘤反應 ， 尤其是調控免疫細胞的空間分布仍然未知 。
雖然目前有研究報道CAFs能夠調控腫瘤免疫及腫瘤進展 ， 但是在腫瘤中靶向CAFs的療效并不明顯[12,13] 。 因此 ， 深入理解CAFs的分子特征 ， 以及各種亞群CAFs對于免疫細胞的調控作用 ， 將有助于精準調控特異的CAFs亞群 ， 并發揮最好的抗腫瘤效果 。
在這項研究中 ， HélèneSalmon帶領的團隊 ， 對15例手術切除的NSCLC樣本及配對的12例相鄰組織進行單細胞測序 ， 鑒定了4種主要的CAFs亞群（ADH1B+CAF、FAP+CAF、FAP+αSMA+CAF和MYH11+αSMA+CAF） 。 并對35例NSCLC樣本進行多重熒光免疫組化染色 ， 以驗證單細胞測序的發現 。

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NSCLC中成纖維細胞分型及染色鑒定
通過對單細胞測序及多重熒光免疫組化染色的結果進一步分析 ， 研究團隊發現ADH1B+CAF高表達T細胞募集駐留相關基因CCL19、CCL21和VCAM1 ， 這一表型與次級淋巴器官中的成纖維網狀細胞相似[14] 。
因此研究團隊進一步探究了ADH1B+CAF與三級淋巴結構的關系 ， 結果顯示 ， ADH1B+CAF定位于三級淋巴結構的T細胞區 。
既往研究報道NSCLC中存在MHC-II高表達的CAF[15] ， 而MHC-II一般表達于專職抗原呈遞細胞 ， 如樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞 ， 這提示某些CAFs亞群可能存在抗原呈遞功能 。
為了探究哪種CAFs亞型與抗原呈遞有關 ， 研究團隊利用單細胞測序數據分析了各亞型CAFs中MHC-II的表達情況 。 他們發現高表達CCL19的ADH1B+CAF有最高水平的MHC-II表達 。 這些結果提示 ， 定位于三級淋巴結構的ADH1B+CAF可能發揮抗原呈遞作用 。

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ADH1B+CAF定位于三級淋巴結構并高表達MHC-II
為了探究這4種CAFs亞群和NSCLC腫瘤分期的關系 ， 研究團隊將單細胞測序結果和患者臨床信息聯合分析 。
他們發現ADH1B+CAF和MYH11+αSMA+CAF主要富集于早期腫瘤中 ， 而FAP+CAF和FAP+αSMA+CAF主要富集于晚期腫瘤中 。

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NSCLC早期和晚期腫瘤分別富集了不同亞型CAF

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