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糖尿病|糖尿病合并非酒精性脂肪肝，降糖藥物如何選？如何用？( 二 )


2、GLP-1 受體激動劑
機制：通過激活 GLP-1 受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成，進而達降糖作用，同時兼具減重、降壓、降脂、改善胰島素抵抗的作用，并能延緩胃排空、抑制食欲中樞，更適于胰島素抵抗、腹型肥胖的糖尿病者，及伴動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危心血管疾病風險的 2 型糖尿病者[5-7,11] 。
研究顯示[3]，GLP-1 受體激動劑能明顯改善 2 型糖尿病合并 NAFLD 者的肝臟組織學改變，如小葉性炎癥、氣球樣變和纖維化，且降低異常的轉氨酶水平；利拉魯肽通過阻止外源性脂肪在體內沉積、脂肪組織脂解及肝糖生成，而減輕肝纖維化進展 。
「共識」指出，目前利拉魯肽、度拉糖肽顯示出在 2 型糖尿病者的心血管獲益 。利拉魯肽是目前國內上市、說明書注明唯一能治療糖尿病合并脂肪肝的 GLP-1 受體激動劑，其對 NAFLD 的改善可能也與體重下降有關 。
《胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑用于治療 2 型糖尿病的臨床專家共識》（2020 年）指出，研究顯示，利拉魯肽可顯著降低 T2DM 者的肝臟脂肪含量，且肝臟脂肪含量降低與體重降低獨立相關，體重降幅較大者肝臟脂肪含量降低更為明顯 。
注意事項：利拉魯肽、度拉糖肽尚缺乏在 2 型糖尿病合并 NAFLD 者中的心血管結局研究[3] 。
主要不良反應為輕中度的胃腸道反應，如腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、厭食等，多見于治療初期，隨用藥時間的延長，不良反應逐漸減輕[5-7,11] 。
禁用于有甲狀腺髓樣癌病史或家族史者、多發性內分泌腺瘤病 2 型者[5-7,11] 。
因胃腸道反應可能會加重 T2DM 合并嚴重胃腸道疾?。ㄈ缰囟任篙p癱、炎癥性腸?。┱叩奈改c道不適，不推薦使用[5-7,11] 。
因有胃腸道反應及延緩胃排空作用，需警惕誘發或加重老年糖尿病者營養不良、肌少癥及衰弱 。
因可致胃腸道反應及體重減輕，比較瘦弱者不適合使用 。不推薦有胰腺炎病史或高風險的 T2DM 者使用[5-7,11] 。
3、SGLT-2 抑制劑
機制：通過抑制近端腎小管 SGLT-2 的活性而增加尿葡萄糖排泄，達降糖作用，同時增加水鈉和尿酸的排出，并減少內臟脂肪（對骨骼肌影響?。瑴p輕體重和降低血壓，可單用或聯合其他降糖藥物治療成人 T2DM[3,5-7] 。
「共識」指出，SGLT-2 抑制劑對 2 型糖尿病者的腎臟保護及降低 ASCVD、心力衰竭及相關死亡風險的效果已明確，不同藥物對 NAFLD 的療效不一，其中以達格列凈和恩格列凈的效果較為肯定，其與利拉魯肽聯用可改善 NAFLD 者的病情，可能是因體重減輕而獲得的臨床效益 。
注意事項：SGLT-2 抑制劑缺乏在 2 型糖尿病合并 NAFLD 者的心血管結局研究[3] 。SGLT-2 抑制劑與利拉魯肽聯用缺乏肝纖維化療效病理學指標評估的確切證據[3] 。
常見不良反應為泌尿生殖系統感染、血容量減少等，罕見糖尿病酮癥酸中毒（DKA，主要發生在 1 型糖尿病和自身胰島素分泌缺乏的 2 型糖尿病者）、急性腎損傷、骨折風險，初用藥時注意避免直立性低血壓和脫水[5-7] 。
4、二甲雙胍
機制：通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，推薦作為 T2DM 者控制高血糖的一線用藥和藥物聯合中的基本用藥[5-7,12] 。
「共識」指出，二甲雙胍對存在中、高危 CVD 風險的肥胖 2 型糖尿病者有心血管獲益研究證據，盡管二甲雙胍不能改善 NASH 的病理變化，且有關對轉氨酶的影響有爭議，但其能降糖、減重、改善胰島素敏感性，有肥胖 2 型糖尿病者的心血管獲益證據，同時減少合并 NAFLD 的 2 型糖尿病者肝內外腫瘤風險 。故對超重、肥胖 2 型糖尿病合并 NAFLD 的降糖治療，二甲雙胍仍是可考慮的選擇 。