1. 首頁 > 健康養生 > >

CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導( 二 )

健康知識養生常識


CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
文章圖片
和血液瘤中恰恰相反的是 ， 激活的EGFRCAR-T細胞通過癌細胞介導ICAM-1的表達 。 ICAM-1的表達受多種炎癥細胞因子控制 ， 包括激活的T細胞產生的TNF-α和IFN-γ 。 在共培養后顯示 ， EGFRCAR-T可增加靶細胞上ICAM-1的表達 ， 而CD20CAR-T細胞則不能 。
CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
文章圖片
二者相比之下 ， TNF-α誘導BxPC3細胞ICAM-1表達的效果遠不如IFN-γ ， 因此認為IFN-γ的作用更值得關注 。 EGFRCAR-T細胞能夠誘導BxPC3腫瘤細胞中IFN-γ信號的關鍵分子STAT1的磷酸化 。
CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
文章圖片
對透明細胞腎細胞癌(ccRCC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的TCGA數據集的分析顯示 ， 在人肺鱗癌中 ， 活化的CD8+T細胞、IFN-γ和ICAM-1之間存在正相關 。
由此 ， 靶向實體瘤的CAR-T細胞的浸潤途徑可明確為兩步 ， 使CAR-T能夠從外周轉向腫瘤內部：
【CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導】（1）外周CAR-T激活后產生IFN-γ ， 誘導ICAM-1表達上升；
（2）ICAM-1高表達調控CAR-T從優先外周活化轉向了優先在腫瘤中心富集 ， 從而和實體瘤內部腫瘤細胞相互作用 。
CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
文章圖片
小結
這一研究的結果與CAR-T殺傷腫瘤不需要IFN-γ？的結論相吻合 ， 并更進一步找出ICAM-1這一調控因素 。 粘附分子中 ， ICAM-1/LFA-1相互作用干擾 ， 通過抗體或shRNA阻斷 ， 阻止CAR-T細胞在腫瘤島富集 。 當T細胞受到多種外部刺激時 ， 包括抗原和趨化因子 ， LFA-1的親和性和聚集性在一個由內向外的信號傳遞過程中增加 ， 這促進了整合素與ICAM-1的結合 。 類似的分子和機制是否也能調控CAR-T細胞的抗腫瘤作用 ， 還仍有待證實 。
以EGFR為例 ， 這一靶點在大約40-89%的NSCLC中過表達 ， 并在NSCLC的進展中發揮著重要作用 。 此外EGFR也是胰腺癌、三陰乳腺癌等惡性實體瘤治療的潛在靶點 。 但截至2022年7月 ， Clinicaltrials.gov上可查到10項關于EGFRCAR-T的臨床試驗 ， 多數試驗地點在國內 ， 適應癥倒很豐富 。 （CAR-T臨床階段靶點概況及未來）比起Claudin18.2這樣的“明星”靶點來說 ， EGFR靶點面對實體瘤的數據還不夠亮眼 ， 也存在結構改進的較大需求 。
Clinicaltrial.gov上的數據顯示 ， 涉及IFN-γ或ICAM與CAR-T治療的臨床試驗僅有一項IFN-γ聯合CAR-T難治性惡性胸水腹水的臨床試驗（Sponsor江南大學附屬醫院） ， 目前尚未開始 。
參考資料Kantari-MimounC,BarrinS,VimeuxL,HaghiriS,GervaisC,JoaquinaS,MittelstaetJ,Mockel-TenbrinckN,KinkhabwalaA,DamotteD,LupoA,SibonyM,AlifanoM,DondiE,BercoviciN,TrautmannA,KaiserAD,DonnadieuE.CART-cellEntryintoTumorIsletsIsaTwo-StepProcessDependentonIFNγandICAM-1.CancerImmunolRes.2021Dec;9(12):1425-1438.doi:10.1158/2326-6066.CIR-20-0837.Epub2021Oct22.PMID:34686489.SalmonH,FranciszkiewiczK,DamotteD,Dieu-NosjeanMC,ValidireP,TrautmannA,Mami-ChouaibF,DonnadieuE.MatrixarchitecturedefinesthepreferentiallocalizationandmigrationofTcellsintothestromaofhumanlungtumors.JClinInvest.2012Mar;122(3):899-910.doi:10.1172/JCI45817.Epub2012Feb1.PMID:22293174;PMCID:PMC3287213.
來源：閑談Immunology2022-07-28
本文轉載自其他網站 ， 不代表健康界觀點和立場 。 如有內容和圖片的著作權異議 ， 請及時聯系我們（郵箱：guikequan@hmkx.cn）返回搜狐 ， 查看更多
責任編輯：