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《自然》重磅：今天刷屏的國產CAR-T，來看看都猛在哪里！

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
話越少 ， 事兒越大 ， 國產CAR-T ， 確實蠻猛！
今日 ， 頂級期刊《自然》雜志發表了一項來自我國團隊的重磅科研成果[1] ， 該研究提出了一種不經病毒轉染、定點整合的CAR-T技術 ， 并在小規模臨床研究中取得了不錯的療效 ， 針對復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/rB-NHL）實現了87.5%的完全緩解率 。
而且該技術工藝流程相較目前的CAR-T療法更加簡單、耗時更短、成本更低 ， 這無疑能夠大大拓展CAR-T療法的可及性 。
該研究來自浙江大學、華東師范大學及邦耀生物（BRLMedicine）的科研團隊 。
《自然》重磅：今天刷屏的國產CAR-T，來看看都猛在哪里！
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論文首頁截圖
近些年來 ， 嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法發展迅速 ， 在癌癥治療、尤其是血液腫瘤治療中表現出巨大的潛力 。
舉例來說 ， 至今還是老大難問題的復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/rB-NHL） ， 常規療法預后很差 ， 抗體偶聯藥物等新療法也沒能啃下這塊硬骨頭[2]；相對的 ， CAR-T就能拿到50%的完全緩解率[3] 。
但是必須承認的是 ， CAR-T療法也有它獨特的問題 。 療效有待進一步提升 ， 不良反應嚴重 ， 生產流程復雜周期長 ， 價格昂貴……CAR-T生產中還涉及病毒的使用 ， 這又帶來了安全性的隱患 。
病毒是基因編輯的優秀載體 ， 但是病毒誘導的插入誘變（insertionalmutagenesis）可能增加癌癥發生的風險[4] ， 病毒來源的DNA的特異性反應也可能阻礙CAR的表達[5] 。 此外 ， 病毒也是高成本的原因之一[6]……
今天我們要說的這項研究 ， 則提出了一個便捷的非病毒解決方案 。 研究者們通過電穿孔（electroporation）轉染CRISPR-Cas9 ， 利用雙鏈DNA的同源定向修復（HDR） ， 將目標基因定點整合到靶序列 ， 實現了高效率的同源重組 。
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基因整合思路
研究者們首先構建了含有4-1BB和CD3ζ的抗CD19CAR（19bbz） ， 整合到AAVS1定點整合位點（safeharbors） 。 19bbz與AAVS1的融合效率約為10%（最高19.8%） ， 插入缺失百分比為67%-87% 。 雖然電穿孔對細胞造成了一些損傷 ， 但是T細胞擴增功能正常 ， 并隨后恢復了高細胞活性 。
研究者對比了AAVS1-19bbzCAR-T和通過慢病毒轉染的LV-19bbzCAR-T ， 發現AAVS1-19bbzCAR-T中CD8與CD4T細胞比例明顯更高 ， 二者在表面標志物和細胞因子分泌上存在些許差異 ， 但同樣能在體內體外表現出良好的抗腫瘤活性 。
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AAVS1-19bbz與LV-19bbzCAR-T均具有良好的抗腫瘤活性
大家都很熟悉的PD-1/PD-L1通路 ， 可以進一步增強CAR-T的抗腫瘤活性 ， 研究者們搞了個錦上添花的操作 ， 將19bbz直接整合到了PD1基因中 ， 這樣制造出的加強版PD1-19bbzCAR-T就基本不表達PD-1了 。
同樣對比慢病毒轉染及敲除PD1的CAR-T ， PD1-19bbz明顯具有更強的抗腫瘤活性 ， 小鼠生存率有了大幅度提升 。
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PD1-19bbz明顯具有更強的抗腫瘤活性
那么在人體中 ， PD1-19bbz也能保持這樣的優秀嗎？
患者首先經環磷酰胺和氟達拉濱聯合化療 ， 然后輸注一次PD1-19bbzCAR-T ， 劑量為0.56×106-2.35×106個細胞/kg 。 部分患者中觀察到輕度細胞因子釋放綜合征（CRS） ， 沒有觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS） 。
在12個月的中位觀察期內 ， 8名患者有7名（87.5%）實現了完全緩解（CR） ， 最后一次隨訪時有5名患者仍有持久的反應 。