1. 首頁 > 健康養生 > >

《科學·信號》：科學家發現“癌王”轉移關鍵因子

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
【《科學·信號》：科學家發現“癌王”轉移關鍵因子】胰腺導管腺癌惡性程度極高 ， 其5年生存率不超過10%[1] ， 被稱為“癌中之王” ， 這與胰腺癌早期診斷困難、復發轉移能力強的特點密不可分 。 而胰腺癌的這些特征都源于其獨特的腫瘤微環境-致密的基質（80%由成纖維細胞組成）[2] 。
此外 ， 癌細胞的生長、入侵和轉移嚴重依賴于癌細胞與微環境中細胞的雙向交流 ， 這種交流主要涉及到腫瘤微環境中癌細胞和基質細胞內可溶性因子的分泌 ， 細胞外囊泡在這種交流中起到關鍵作用[3] 。
成纖維細胞（CAFs）衍生的細胞外囊泡對胰腺癌侵襲轉移、化療耐藥起到重要作用 ， 由此可見 ， 破譯驅動CAF衍生的細胞外囊泡生產、運輸、釋放和吸收的分子機制至關重要 。 研究團隊前期發現在胰腺癌微環境中 ， CAF衍生的細胞外囊泡可促進胰腺癌細胞的侵襲性 ， 而這種效應取決于CAF衍生的囊泡上是否存在膜聯蛋白A6(ANXA6)[4] 。 因此 ， 明確ANXA6陽性的CAF衍生囊泡在胰腺癌微環境中內化的機制對于克服“胰腺癌轉移”這一臨床難題顯得尤為重要 。
近日 ， 法國馬賽癌癥研究中心的RichardTomasini教授在ScienceSignaling上發表了這一領域的研究成果[5] 。 研究人員發現 ， 細胞表面糖蛋白CD9介導了ANXA6陽性細胞外囊泡的攝取 ， 且CD9可成為預測胰腺癌不良預后的生物標志物 。
《科學·信號》：科學家發現“癌王”轉移關鍵因子
文章圖片
文章截圖
ANXA6陽性的CAF衍生囊泡增加了胰腺癌細胞對其的攝取 ， 這是胰腺癌具備高侵襲性的主要原因 。 基于此 ， 研究人員通過分離出胰腺癌腫瘤組織中原代CAFs ， 并在病理生理情況下進行培養 ， 同時敲減ANXA6 ， 隨后利用蛋白組學的方法鑒定CAF中受ANXA6調控且與其相互作用的蛋白 ， 并鑒定出關鍵靶點：CD9 。
《科學·信號》：科學家發現“癌王”轉移關鍵因子
文章圖片
圖1.CD9是CAF衍生的ANXA6陽性細胞外囊泡的關鍵靶點
那CD9是否與胰腺癌的轉移和預后有關呢？
研究人員通過大規模的臨床樣本分析（n=951）發現CD9在胰腺癌患者中高表達 ， 尤其是在更具有侵襲性的胰腺癌亞型——鱗狀細胞癌中顯著上調 ， 其高表達象征了更差AJCC分期及總生存率 。 因此 ， CD9可以作為診斷胰腺癌預后不良的生物標志物 。
《科學·信號》：科學家發現“癌王”轉移關鍵因子
文章圖片
圖2.CD9可作為胰腺癌不良預后的標志物
CD9可以作為胰腺癌轉移的預后標志 ， 那這種侵襲相關性是否與其微環境中細胞外囊泡交流有關呢？因此 ， 研究人員提出假設：CD9與ANXA6形成復合物 ， 并參與CAF衍生的細胞外囊泡攝取 ， 從而增強胰腺癌的侵襲性 。
不出所料 ， CD9確實是胰腺癌腫瘤微環境中的關鍵調控因子 ， 且CD9在胰腺癌小鼠模型中呈現明顯的富集 ， 而這種富集以成纖維細胞處為著 。 當胰腺癌細胞與CAFs共培養時 ， CD9的mRNA水平上調25.6倍 。 因此 ， CD9在胰腺癌腫瘤微環境中的CAFs中顯著富集 ， 并且在病理生理培養條件下得到增強 。
《科學·信號》：科學家發現“癌王”轉移關鍵因子
文章圖片
圖3.CD9在胰腺癌腫瘤微環境中的CAFs中顯著富集
CD9在CAFs中顯著富集 ， 且與ANXA6相互作用 ， 那是否與胰腺癌攝取CAF衍生的ANXA6+細胞外囊泡有關呢？
為評估CD9是否在胰腺癌細胞對CAF衍生的ANXA6+細胞外囊泡內化中具有直接作用 ， 研究人員將細胞外囊泡與CD9阻斷抗體共孵育 ， 發現CD9阻斷抗體預孵育降低了正常成纖維細胞衍生細胞外囊泡的攝取 ， 尤其減少了胰腺癌細胞對細胞外囊泡的攝取 ， 表明CD9在胰腺癌攝取細胞外囊泡的過程中扮演重要角色 。