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CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導

健康知識養生常識

作者：癌圖騰
作為腫瘤T細胞免疫療法的現階段的“大哥” ， CAR-T面對血液瘤的輝煌“戰績”在實體瘤這里則復制失敗 。 盡管一些CAR-T療法找到了一些具有高度腫瘤特異性的靶點來達到更突出的療效 ， 但是同時 ， 一些在小分子或抗體療法中已驗證有效的靶點 ， 換到CAR-T身上卻沒有那么簡單 。 （CAR-T臨床階段靶點概況及未來）
以合適的抗原靶點為前提的情況下 ， 通常關注腫瘤微環境(TME)對CAR-T療效的影響 。 基于肺癌的兩項研究表明 ， T細胞的遷移方向和速度受到腫瘤相關巨噬細胞(TAM)和細胞外基質(ECM)方向、間距和密度的調控 ， 將其隔離在間質中 ， 從而阻礙T細胞和腫瘤細胞之間的相互作用 。
而CAR-T究竟是怎樣突破TME屏障展開針對腫瘤細胞的細胞毒性殺傷作用的呢？近年來 ， 趨化因子及其受體在在吸引CAR-T細胞和促進其與腫瘤惡性細胞接觸方面的重要性獲得了關注 。 CANCERIMMUNOLOGYRESEARCH上的一篇研究通過比較CD20（血液瘤）和EGFR（實體瘤）CAR-T進入腫瘤細胞的活化反應 ， 其結果提示了提高CAR-T實體瘤療效的方向 。
此次使用的CAR-T結構為包含4-1BB共刺激結構域的二代CAR-T ， 和目前大部分上市和在研的CAR-T一致 。
血液瘤
靶點抗原外的調控者ICAM-1
首先在小鼠模型中 ， CD20CAR-T與惡性B細胞接觸后 ， 胞內Ca2+濃度迅速增加是T細胞激活的最早跡象之一 。 隨著CAR-T與腫瘤細胞相互作用增加 ， 胞內Ca2+濃度也大幅提升 。 不過其體內持久性相較體外實驗有明顯下降 。
CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
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然而 ， 在13個未經治療的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者血液樣本中 ， 作用后能引起胞內Ca2+反應的CD20CAR-T比例從15%到50%不等 ， 不同患者樣本之間差異性明顯 。
CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
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這種變異性似乎與CD20表達無關 。 這一結果表明 ， 腫瘤細胞表達的其他表面蛋白決定了CD20CAR-T細胞的反應有效性 。 經測量患者樣本的細胞間粘附分子1（ICAM-1?）水平 ， 可觀察到激活的CAR-T細胞的百分比和ICAM-1的密度之間存在明顯的正相關 。 并且 ， 阻斷ICAM-1或其抗原LFA-1表達的結果也印證了這一結論 。
CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
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ICAM-1缺失降低了CD20CAR-T細胞的細胞毒性 。 這些結果表明 ， 惡性B細胞的ICAM-1表達在CD20CAR-T細胞對其靶細胞的響應性中起著至關重要的作用 。
CAR-T浸潤實體瘤兩步：IFN-γ和ICAM-1介導
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實體瘤
第一步IFN-γ ， 第二步ICAM-1
不論是在培養的細胞簇中還是患者腫瘤切片樣本中 ， 都顯示：絕大多數引起胞內Ca2+增加的CAR-T細胞傾向于優先在實體瘤外周活化 ， 形成大量CAR-T-腫瘤細胞偶聯物 。 極少數CAR-T細胞通過與腫瘤島的腫瘤細胞相互作用而被激活 。
那么ICAM-1表達對CAR-T活化的作用是否能在EGFR實體瘤中“復制”呢？
結論是能 ， 但沒這么簡單 。
實際上 ， 在CAR-T作用前的檢測發現 ， 胰腺癌細胞和膽管癌細胞中的ICAM-1表達水平極低 ， 相較于惡性B細胞 ， 可謂是微乎其微 。 因此無法直接觀察到ICAM-1水平對CAR-T活化的調控 。
而在BxPC3腫瘤中 ， EpCAM和EGFR呈均勻分布 ， 不具有表面聚集性 ， 也從而表明至少在此類腫瘤中 ， CAR-T對實體瘤的低療效并非由表面抗原的表達造成 。
掃描分析顯示 ， 僅有CD104(整合素b4)和CD49f(整合素a6)在外圍富集2-3倍 。 在BxPC3簇外圍CD104的優先表達部分控制了EGFRCAR-T細胞與靶細胞相互作用時的初始反應 。 在初始的外周激活之后 ， EGFRCAR-T細胞逐漸遷移到腫瘤細胞區域的中心 。