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癥狀|全世界最漫長新冠感染：從癌癥中康復后，她在新冠中掙扎了335天( 二 )



癥狀|全世界最漫長新冠感染：從癌癥中康復后，她在新冠中掙扎了335天
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▲去年5月與今年3月病毒測序的系統發生樹（圖片來源：參考資料【2】）
前面我們提到 ， 新冠病毒在大多數患者體內生存時間很有限 。 但這位患者屬于免疫低下人群 ， 她自身的免疫系統不足以在初次感染時殺滅病毒 。 于是 ， 低載量的病毒在體內若隱若現 ， 潛伏了10個月 ， 直至再次暴發 。
類似的情況此前也有過報道 。 去年12月 ， 《新英格蘭醫學雜志》的一篇文章就報道了一位45歲的免疫低下者的病例 ， 新冠病毒在他體內存活了5個月 ， 直至最終導致他死亡 。 而本文的這位患者更是攜帶新冠病毒超過300天 ， 這也是已知感染新冠病毒時間最長的患者 。
三
通過這位患者 ， 我們看到的是新冠病毒在人體內演化的情景 。 在接近1年的演化過程中 ， 病毒經歷了哪些突變？這些突變對病毒的特征、傳播能力產生了怎樣的影響？
通過病毒基因序列的對比 ， 研究團隊發現了兩處有意思的基因缺失 。 其中一處位于編碼刺突蛋白的RNA上 ， 導致刺突蛋白中特定的N端結構域丟失 。 我們知道 ， 刺突蛋白是新冠病毒用于與宿主細胞結合的位點 ， 而N端結構域的缺失使得一些特定抗體失效 。 免疫低下人群N端結構域缺失的原因尚不明確 ， 但之前 ， 劍橋大學流行病學家Ravindra Gupta教授就在研究中發現 ， 接受（富含抗體的）恢復期血漿治療的免疫低下宿主容易出現此類突變 ， 因此對中和抗體的敏感性下降 。 而本文中患者的經歷 ， 為這一現象提供了新的證據 。

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在Gupta教授看來 ， 這一現象提醒我們 ， 對于免疫低下新冠患者的治療需要格外謹慎 。 例如 ， 我們還不清楚 ， 目前使用的單克隆抗體療法是否同樣會加速病毒在這類患者體內的演化 。 因此 ， 盡可能避免免疫低下人群遭受感染十分關鍵 。 這不僅是為了保護他們的生命安全 ， 也是為了避免新型突變的誕生——Gupta教授之前就提出 ， 首先在英國出現并成為全球主要毒株的新冠病毒阿爾法突變株 ， 最初可能就是在免疫低下者體內出現的 。
對于NIH團隊來說 ， 與刺突蛋白有關的突變固然重要 ， 但他們更感興趣的是另一處與刺突蛋白無關的突變：497個核苷酸丟失 ， 編碼輔助蛋白ORF7b和ORF8的區域被完全刪除 。 這是首次在免疫低下者體內 ， 發現如此大規模的基因缺失 。

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▲497個參與編碼ORF7b和ORF8蛋白的核苷酸缺失（圖片來源：參考資料【2】）
盡管并非位于刺突蛋白上 ， 但在病毒入侵人體的過程中 ， ORF8蛋白同樣起到重要作用 。 例如今年6月 ， 中山大學團隊的一項研究就發現 ， ORF8蛋白能誘發免疫逃逸 。 而本文患者編碼ORF8蛋白基因的缺失 ， 可能是自然選擇的結果：新冠病毒在入侵免疫低下的患者時 ， 根本不需要ORF8蛋白來躲避免疫系統的攻擊；相反 ， 缺少ORF8蛋白的病毒復制速度更快 ， 在競爭中更有優勢——這正是本文研究團隊在患者的病毒樣本中觀察到的趨勢 。
這一現象也提醒我們：新冠病毒在一些免疫低下患者體內的長期演化 ， 還可能產生其他有利于病毒傳播的突變 ， 因此慢性新冠肺炎患者體內病毒的變化需要格外引起警惕 。
四
但這顯然不是Nussenblatt醫生的這位患者需要擔心的問題 ， 她漫長而波折的新冠故事還是迎來了令人欣慰的結局 。 今年3月接受了11天的住院治療后 ， 她的肺功能得到改善 ， 血液中C反應蛋白明顯減少 。 最終 ， 從首次就醫的那天算起 ， 她遭受新冠病毒感染的時間定格在335天——自那時起 ， 她的多次新冠檢測結果均為陰性 ， 后遺癥也逐漸消退 。