每周兩次曲妥珠單抗鞘內注射提供穩定血藥濃度 _健康小知識

2022年8月10日Neuro-Oncology期刊在線刊登了鞘內注射曲妥珠單抗治療HER2陽性癌癥軟腦膜轉移患者的一項I/II期臨床試驗的安全性、有效性和藥代動力學的研究結果，題為“APhaseI/IIStudyofIntrathecalTrastuzumabinHER-2PositiveCancerwithLeptomeningealMetastases:Safety,Efficacy,andCerebrospinalFluidPharmacokinetics” 。

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軟腦膜轉移（LM）指腫瘤細胞在軟腦膜和蛛網膜下腔中的播散，是許多癌癥嚴重的、危及生命的并發癥。乳腺癌中約1%~8%的患者會發生LM ，也是實體瘤中發生LM較高的瘤種，其臨床結局極差，尤其對于人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的乳腺癌患者。 HER2是乳腺癌明確的預后指標和藥物治療效果的預測指標。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。約25%~30%的乳腺癌患者中觀察到HER2過表達，且在整個疾病過程中，高達30%~55%的HER2陽性乳腺癌患者會發生中樞神經系統（CNS）轉移。針對該靶點的新藥不斷涌現，極大地改善了這個群體的預后。作為第一個靶向HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗改變了HER2陽性乳腺癌患者的預后局面，影響了乳腺癌的診治模式，其對LM患者治療的最佳策略仍在探索中。
HER2陽性乳腺癌軟腦膜轉移患者的治療策略包括鞘內藥物治療、全身性藥物治療和放射治療。既往研究顯示，曲妥珠單抗無論作為單一藥物還是聯合化療均可以延緩HER2陽性乳腺癌患者的疾病進展和提高總生存期（OS）。然而，接受全身性曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者通常會發生CNS轉移，其中約20%的CNS患者會發生LM 。全身疾病穩定或緩解的CNS復發原因之一可能為曲妥珠單抗的分子量大（145Kda）導致其CNS穿透率很低。一項研究報道，當采取每周靜脈方案進行曲妥珠單抗給藥時，患者血清和腦脊液（CSF）之間的藥物濃度差異達300倍。
鑒于曲妥珠單抗治療在血清與腦脊液中存在藥物濃度差異，為進一步驗證鞘內注射的效果和生物利用度，研究者進行I/II期前瞻性研究旨在評價鞘內注射曲妥珠單抗的安全性、最大耐受劑量、以及其對HER2陽性的LM患者的早期療效，研究的次要目的是確定曲妥珠單抗鞘內給藥的藥代動力學。
從2011年7月至2016年6月，一項聯合I/II期研究入組了34例軟腦膜病變（LMD）患者接受曲妥珠單抗鞘內給藥治療。 I期允許納入任何HER2陽性組織學癌癥患者；II期僅納入HER2陽性乳腺癌患者。在34例患者中，中位年齡為51歲， 26例接受了II期研究推薦劑量80mg曲妥珠單抗鞘內注射治療（n=2 ， I/II期；n=24 ，擴展/II期）。給藥周期中位數為2個周期，每個周期為4周，中位隨訪時間為10.5個月。在26例II期試驗入組患者中，中位年齡也為51歲，除1例患者外，所有患者既往均接受過CNS靶向治療， 18例患者并發腦實質轉移。患者基線特征總結見表1 。
表1II期患者基線特征

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由于LM的疾病緩解尚無經驗證的指標，該研究中定義了疾病緩解的指標：臨床緩解、細胞學緩解和放射學緩解（表2）。
表2LM疾病緩解的評估指標

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I期研究是改良的3+3設計，在隊列1和2后，對隊列3和4進行了加速I期研究，隨后對隊列5進行了標準3+3研究。在加速部分，每個隊列招募了1例患者；如果在該患者中觀察到毒性，然后將該隊列擴展至6例患者，每個隊列允許1/6例患者在劑量遞增前發生劑量限制性毒性。鞘內給藥如下：隊列1-10mg（3例患者）、隊列2-20mg（3例患者）、隊列3-40mg（1例患者）、隊列4-60mg（1例患者）和隊列5-80mg（6例患者）。患者每周治療兩次，持續4周，最大劑量為80mg 。之后每周治療一次，持續4周，之后每2周治療一次。在治療的前4周評估劑量限制性毒性。觀察到1例劑量限制性毒性（4級蛛網膜炎），認為與鞘內注射曲妥珠單抗相關。隊列5中僅1/6例患者，在周期1發生相同的劑量限制性毒性4級蛛網膜炎。