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速遞｜近半數耐藥性肺癌患者獲得緩解，創新精準療法展現抗癌效力

健康知識養生常識

▎藥明康德內容團隊編輯
Nuvalent今日公布其在研ROS1抑制劑NVL-520于臨床1/2期試驗中 ， 劑量爬坡部分的初期結果 。 數據分析顯示 ， NVL-520具有良好的安全性與耐受性 ， 并在那些經過大量前期治療的ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中展現初步療效 ， 其中包含那些具腦轉移與帶有G2032R抗性變異的病患 。 這顯示NVL-520為潛在“best-in-class”ROS1選擇性抑制劑 ， 可能具克服現有獲批或在研ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）限制的潛力！
肺癌是最常見的癌癥類型 ， 也是癌癥死亡的主要原因 。 僅在2020年 ， 全球死于肺癌的人數已超過170萬人 。 肺癌的病理分型可大致分為NSCLC和小細胞肺癌（SCLC）兩大類 ， 其中NSCLC是最高發的肺癌分型 ， 約占肺癌病例80%-85% 。 大約1%到2%的NSCLC患者攜帶ROS1基因重排 ， 這種發生在ROS1基因的突變形式常常出現在NSCLC亞型 ， 這類患者的腫瘤中ALK、KRAS和EGFR基因突變均為陰性 。
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▲NVL-520臨床試驗安全性結果（圖片來源：參考資料[2]）
NVL-520是一項創新、選擇性、具腦滲透性的ROS1抑制劑 ， 設計用以治療那些對現有ROS1抑制劑具抗性的癌癥 ， 例如那些帶有G2032R、S1986Y/F、L2026M或D2033N突變的腫瘤 。 由于NVL-520具腦滲透性 ， 因此具潛力改善那些腫瘤轉移至腦部患者的治療 。 在臨床前試驗當中 ， NVL-520能夠選擇性地抑制野生型ROS1以及其與抗性相關的變異 ， 并同時避免抑制與ROS1結構相似的原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族 。 因此NVL-520具潛力避免TRK相關的中樞神經系統不良反應 ， 使得病患能夠獲得更持久的治療 。 這類不良反應在許多TRK/ROS1抑制劑中很常見 。
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▲NVL-520臨床試驗療效結果（圖片來源：參考資料[2]）
這次所公布的ARROS-1臨床1/2期試驗是NVL-520的“first-in-human”研究 ， 招募帶有ROS1陽性的NSCLC與其他實體瘤患者入組 ， 這些患者之前曾接受過前期治療 。 患者被分配至5個不同隊列 ， 分別每天以25、50、75、100、125mg的NVL-520進行治療 。 在2022年9月13日數據截止以前 ， 有21位能夠進行療效檢視的NSCLC患者（經過一至超過八個月的治療） ， 其數據初步分析結果如下：
在所有可檢視療效的病患中 ， 有48%（10/21）達成部分緩解（PR） ， 有76%（16/21）仍于試驗中持續接受治療 。 在接受所有劑量的患者中 ， 有53%（9/17）之前曾接受過至少2線以上TKI與至少1線以上前期化療治療的病患出現緩解 ， 另有50%（9/18）之前曾以lorlatinib或repotrectinib多激酶抑制劑治療的患者出現緩解 。
在9位帶有ROS1G2032R抗性突變的患者中 ， 有78%（7/9）出現緩解 ， 這其中包含2位（2/3）之前曾以repotrectinib治療的患者 。 另外有100%（9/9）患者出現腫瘤縮小 。 值得注意的是 ， 所有7位原本帶有G2032R變異循環腫瘤DNA（ctDNA）的患者 ， 在治療后皆偵測不到帶有突變的ctDNA 。
100%（3/3）具有可測量（>10mm）中樞神經系統轉移的病患達成顱內部分緩解 。 73%（8/11）具有中樞神經系統轉移史的病患出現緩解 ， 并在所有病患當中沒有觀察到中樞神經系統疾病進展情形 。
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▲NVL-520臨床試驗腦部腫瘤治療結果（圖片來源：參考資料[2]）
此外 ， 在所有35位入組的病患中 ， NVL-520展現良好的安全性 。 在數據截止日以前 ， 沒有觀察到劑量限制毒性、治療相關嚴重不良反應 ， 以及沒有不良反應導致劑量減少或試驗中斷 。 大部分治療相關不良反應為低度且可控 。 直至目前為止 ， 試驗尚未達成最大耐受劑量 。