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嬰幼兒“隱形殺手”：如何應對RSV感染？( 二 )

健康知識養生常識


2.逐步尋找應對RSV的藥物
RSV是對全球健康負擔影響最大的呼吸道傳染病之一 。 可在20世紀60年代第一代RSV疫苗研發失敗 ， 臨床試驗中甚至出現嬰幼兒死亡后 ， 如何為受RSV威脅最大的嬰幼兒提供防護成了長期困擾醫學界的難題 。
20世紀70-80年代 ， 科學家們發現輸入免疫球蛋白可以為嬰幼兒做被動免疫 ， 防護細菌、病毒感染 。 而對于RSV來說 ， 用中和抗體（能特異性阻斷病毒進入細胞的抗體）滴度更高的免疫球蛋白做被動免疫也能在動物模型中預防RSV引發的肺炎 。 一系列研究最終促成美國FDA在1995年批準RespiGam用于兩歲以下高風險新生兒的RSV預防 。 RespiGam就是含有高滴度RSV中和抗體的免疫球蛋白——RSV-IVIG ， 是各種抗體的混合物[10] 。
免疫球蛋白制備、使用不便 ， 很難推廣 。 直至1998年 ， 首個專門針對RSV預防的單克隆抗體palivizumab在美國獲批上市 。 palivizumab能結合RSV的F蛋白 ， 后者是RSV進入人體細胞的關鍵蛋白之一 。 palivizumab與F蛋白的親和力很好 ， 反映在了該抗體對RSV病毒極強的中和能力 。 在兩項高危新生兒的三期臨床試驗中 ， palivizumab分別降低了RSV感染住院風險55%與45%[11] 。
雖然palivizumab預防效果明顯 ， 但它需要在長達5個月的RSV高峰季節每月注射一次 。 這也是為什么歐美、加拿大、日本等發達國家批準palivizumab使用有的已近25年 ， 都限定在早產 ， 或有支氣管發育不良、先天性心臟病 ， 這些RSV重癥風險最高的嬰兒中使用做防護 ， 絕大多數嬰幼兒仍然是毫無保護地面對RSV[12] 。
雖然早產等高危嬰幼兒的RSV重癥風險更高 ， 但沒有任何基礎健康問題的嬰幼兒面臨的風險也不可忽視 。 甚至由于基數更大 ， 因RSV感染住院的嬰幼兒中反倒是普通健康嬰幼兒占了絕對多數 。 美國的統計數據顯示 ， 兩歲以下嬰兒中因RSV感染住院的 ， 85%沒有任何基礎健康問題[13]
在新聞以及社交網絡上 ， 我們有時也會看到一些家長講述自己健康的孩子突感染RSV后癥狀嚴重的事例 。 而很多家長之前根本都不知道RSV是什么 ， 即使聽說過也沒想到RSV能在健康孩童中導致嚴重后果 。
3.新目標：保護所有嬰幼兒免受RSV侵擾
由于RSV感染極為普遍 ， 實際上2-3%的嬰兒會因為RSV感染住院 ， 無論哪個月份出生的新生兒 ， 嬰兒階段住院最主要的原因都是RSV感染[14] 。 因此 ， 如果不為所有嬰幼兒提供更好的干預手段 ， RSV也會繼續是嬰幼兒最脆弱時期的隱形殺手 。 此外 ， 即便在醫療條件較好的地方嬰幼兒感染RSV最終死亡相對罕見 ， 可RSV嚴重感染對孩子也存在長期風險 。 例如嬰幼兒時期經歷過嚴重的RSV感染會增加得哮喘的風險[15] 。
考慮到RSV對所有嬰幼兒的短期與長期健康威脅 ， 我們需要找到能真正保護所有嬰幼兒的RSV防護手段 。 palivizumab無疑證明中和RSV病毒的單克隆抗體是正確的道路 ， 但palivizumab在體內半衰期僅有20天 ， 為了讓體內的藥物濃度維持在可以有效防范RSV的程度 ， 只能每月重新打針 。 此外 ， 單克隆抗體藥物防范RSV的原理是中和抗體阻斷病毒入侵細胞 。 可不同中和抗體的中和能力有差別 ， 會對應有效性上的差異 。
據此推斷 ， 如果可以找到一個中和能力更強 ， 半衰期也更長的單克隆抗體 ， 完全有可能做到通過更少的用藥次數維持更好的RSV感染防范效果 。 這種有效性更好、使用更便捷的藥物也就有希望在所有嬰幼兒中推廣 ， 保護所有嬰幼兒不受RSV威脅 。
而這種希望隨著新一代RSV單克隆抗體nirsevimab的出現即將成為現實 。 nirsevimab也是結合在RSV病毒的F蛋白上阻斷病毒入侵人體細胞 。 但它的具體結合位點與palivizumab不同 ， 能剛好打擊F蛋白與人體細胞結合前的狀態 ， 即融合前構象 。 而融合前構象又是RSV病毒最“脆弱”的時刻 ， 針對這種狀態下的RSV中和抗體 ， 中和效率最高[16] 。 在體外實驗中 ， nirsevimab中和RSV病毒的能力比palivizumab高50倍以上[17] 。