《自然》：這種抗抑郁藥為何能“超長待機”( 二 ) 自然|胡海嵐|咖啡

研究團隊層層深入，最終將核心機制鎖定在兩個分子——氯胺酮與谷氨酸受體分子之間的互作機制上。 “快速抗抑郁與長效抗抑郁共享了一套生物物理學機制，即氯胺酮與谷氨酸受體的結合，而后者更依賴于氯胺酮對受體獨特的阻斷方式。 ”胡海嵐說。
利用動態平衡優化用藥策略
通過在體實驗，研究人員觀察到在注射氯胺酮一段時間之后（當體內氯胺酮濃度很低時），激活外側韁核的神經元，氯胺酮抗抑郁的時間也隨之縮短。
受此啟發，團隊又聯想到延長氯胺酮時效的一個嶄新策略——把激活外側韁核的時間調整到剛剛注射完氯胺酮之后（體內氯胺酮濃度仍然很高時），結果發現抗抑郁時間明顯延長。這組雙向調控的實驗提示，氯胺酮的藥效時長可以被外側韁核神經元的激活時機所調控。
胡海嵐將氯胺酮的長效抗抑郁機制提煉為一個動態平衡過程：在抑郁狀態下，大腦的“反獎賞中心”——外側韁核神經元持續激活，神經元上的谷氨酸受體也會處于持續打開的狀態。在這個打開的狀態下，如果環境中氯胺酮的濃度高于兩者的解離常數Kd ，它們傾向于結合；當環境中氯胺酮濃度低于解離常數Kd時，兩者就傾向于解離。通過巧妙利用這樣一個物理化學上的簡單原理，氯胺酮的作用時間得以延長。
該研究還比較了另一種谷氨酸受體阻斷劑美金剛的療效，發現它雖然有類似氯胺酮的阻斷機制和親和力，但由于它的解離速度更快，因此抗抑郁效果短暫。
這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不僅為臨床上實現更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，還將為新型抗抑郁藥物的研發提供了方向和依據。
【《自然》：這種抗抑郁藥為何能“超長待機”】《醫學科學報》 (2023-11-03 第2版要聞)