《自然》：這種抗抑郁藥為何能“超長待機” 自然|胡海嵐|咖啡

◎本報記者崔雪芹
如果說抑郁癥是困擾著全球3億多人的“烏云” ，那快速抗抑郁藥物氯胺酮（Ketamine）則是有望驅散烏云的“曙光” 。除了快速起效外，氯胺酮在臨床上的另一個重要特性是藥效時長可達其自身半衰期的近100倍。
針對這一不同尋常的“超長待機”現象，浙江大學教授胡海嵐團隊展開了深入研究，最終在分子機制層面找到了原因：氯胺酮分子通過“滯留”于大腦反獎賞中心——外側韁核神經元上的谷氨酸受體，免于被快速代謝，從而持續阻斷外側韁核神經元的簇狀放電，達到長效抗抑郁效果。相關研究成果近日發表于《自然》。
這是研究團隊繼2018年在《自然》揭示氯胺酮的快速起效機制后，進一步對氯胺酮的長效抗抑郁機制進行闡述。這一研究不但讓人們更加全面地認識了氯胺酮抗抑郁作用的腦機制，而且為優化氯胺酮的臨床用藥策略和新型藥物的設計提供了理論指導。
氯胺酮藥力挑戰常識
藥物的半衰期是決定藥效時長的關鍵因素。通常來說，藥物在體內的半衰期越長，其藥力越持久。比如，咖啡因在人體內的半衰期為4到6小時，即4到6小時后體內咖啡因含量減少到原來的一半。當我們喝下一杯咖啡，它的提神效果大約可持續半天，這與它的半衰期是匹配的。
但氯胺酮的藥力挑戰了我們的常識：它的半衰期比咖啡因還短，大約為3小時，而其藥力可維持長達一周。因此，在臨床上，患者并不需要頻繁用藥。多年來，科學家試圖從不同角度理解它“超長待機”的原因。
胡海嵐團隊報道了一種之前被忽略的、可能更為直接和簡單的機制。
胡海嵐團隊長期從事抑郁癥神經環路及分子機理的研究。團隊之前的研究發現，在抑郁狀態下，大腦外側韁核的神經元會“切換”到一種異常放電模式——簇狀放電，強烈地抑制下游的“獎賞中心” ，讓人快樂不起來。而氯胺酮就像簇狀放電的“終止符” ，能通過結合谷氨酸受體終止外側韁核神經元的簇狀放電，產生快速抗抑郁作用。
這種快速抗抑郁的機理可以用來解釋其長效機制嗎？5年前《自然》的審稿人曾經這樣追問過。胡海嵐團隊當時回復：“這需要設計一系列新的實驗來探索。 ”
在“風暴中心”找到“落點”
論文第一作者馬爽爽介紹，谷氨酸受體是一類離子通道蛋白，它們就像位于細胞膜上的一扇扇門，平時大門緊閉，只有來自上游神經元的興奮信號——谷氨酸來“敲門”時它才會開放。通道一開，大量鈣離子涌入細胞內，引發外側韁核神經元的簇狀放電，進而導致抑郁樣行為。此時，氯胺酮能夠結合谷氨酸受體而抑制簇狀放電的發生。
當研究團隊在更長的時間尺度上觀察時，他們發現了有趣的現象：在半衰期（小鼠體內約為13分鐘）過去很久之后的24小時，即使環境中沒有了氯胺酮的蹤跡，仍能檢測到谷氨酸受體介導的簇狀放電抑制。
于是，研究人員大膽推測：這是氯胺酮把自己“藏”了起來。當氯胺酮被谷氨酸受體捕獲時，它并不是進入細胞內部，而是整個滯留在離子通道內。 “氯胺酮分子在‘風暴中心’找到了一個絕佳的‘落點’ ，它就像卡在通道里，一方面阻止了通道的打開，另一方面躲開了代謝酶的作用。 ”胡海嵐說。
“正是由于這種捕獲機制，為氯胺酮的抗抑郁作用贏得了超長的時間。 ”胡海嵐說。
為了全面驗證氯胺酮與谷氨酸受體的獨特作用方式，研究人員在腦片上洗脫細胞外的氯胺酮后再次激活了外側韁核的神經元，這時候原本嵌入谷氨酸受體內部的氯胺酮就會“脫落” ，它對簇狀放電的抑制作用也就此終止。