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北大聯合華師大開發密碼子擴展細胞療法用于食療糖尿病( 二 )


這時 ， 非天然氨基酸調控的胰島素細胞治療系統即可派上用場 ， 其原理在于采用人造密碼子 。 由于自然界存在三個不編碼氨基酸的密碼子 ， 因此借助相應的人為干預 ， 即可讓某個密碼子“聽懂”氨基酸餅干的指令 。
盡管在自然界中并不存在餅干里的特殊氨基酸 。 但是 ， 密碼子被改造之后 ， “搖身一變”立馬就能擁有雙重身份 。 當人工氨基酸出場時 ， 密碼子就會開啟配對模式 ， 進而啟動胰島素的翻譯；當人工氨基酸離場時 ， 密碼子就會關閉整個流水線 ， 這便是用餅干合成胰島素的全流程 。
也就是說 ， 該團隊使用合成生物學給餅干“挖”了一條路 ， 借助氨?；纳磻?， 可將特定的轉運RNA和非天然氨基酸連接起來 ， 餅干會被送到胰島素裝配生產線上 。 就這樣 ， 本身是餅干里的非天然氨基酸 ， 竟能成為生物體內胰島素的重要組成部分 。
上述過程也叫“生物正交” ， 指的是機體內源的元件即無法識別人造反應 ， 也無法干擾內源的生化過程 。 在其他生命活動正常進行的情況下 ， 胰島素的制造過程也能如常進行 。 具體來說 ， 只要非天然氨基酸達到納摩爾每升級別濃度 ， 當小鼠得到1分鐘給藥 ， 控制系統就可被激活 ， 隨后即可釋放胰島素 。
如果你經常喝功能性飲料 ， 就會發現其成分表中會有類似的非天然氨基酸 ， 它對人體十分友好 。 研究中 ， 劉濤等人在小鼠皮下植入工程細胞材料包 ， 再讓它食用餅干 ， 小鼠血糖可在一月之內得到有效且穩定的降低 。
北大聯合華師大開發密碼子擴展細胞療法用于食療糖尿病
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（來源：NatureChemicalBiology）
與此同時 ， 當小鼠在一月之內連續服用有效劑量的非天然氨基酸之后 ， 體重或其它生化指標并未出現明顯改變 。
“進化”之后的基因密碼子擴展技術
一直以來 ， 蛋白質的定點修飾 ， 是基因密碼子擴展技術的最重要應用 。 基于該團隊在蛋白質翻譯機制上的積累 ， 他們建立了這項藥物蛋白調控系統 ， 并在蛋白質翻譯水平上實現調控 。
“進化”之后的基因密碼子擴展技術 ， 可識別非天然氨基酸的氨酰轉運RNA合成酶和轉運RNA分子對 ， 在翻譯含有異位琥珀密碼子的mRNA時 ， 非天然氨基酸即可被插入蛋白質 。
當把含有異位琥珀密碼子的藥物蛋白基因、氨酰轉運RNA合成酶、以及轉運RNA分子對植入小鼠細胞基因組中 ， 即可構建出非天然氨基酸調控的胰島素細胞治療系統的細胞系 。
對比來說 ， 當處于普通培養基時 ， 由于缺乏非天然氨基酸 ， 當系統細胞的核糖體翻譯到異位琥珀密碼子時 ， 就會被迫終止 。 當處于含有非天然氨基酸的培養基中 ， 系統細胞即可利用非天然氨基酸來翻譯藥物蛋白 。
該系統的優點在于 ， 它所激活的蛋白表達 ， 對非天然氨基酸呈現出較強的可逆調控和濃度依賴 。 細胞和非天然氨基酸只需接觸60秒 ， 系統即可被激活 ， 效率之快遠超過傳統轉錄水平調控系統 。
那么 ， 小鼠體內是否能實現口服非天然氨基酸調控目的蛋白表達？為此 ， 該團隊展開了非天然氨基酸的藥物代謝動力學實驗 ， 結果顯示小鼠服用非天然氨基酸之后可以被體內吸收 。
考慮到在人類細胞體外改造之后 ， 再移植到小鼠體內 ， 一般要克服相應的免疫排斥反應 。 所以他們使用臨床研究上的細胞包埋方法 ， 先將系統細胞的包裹以選擇性的方式透過膜 ， 然后進行細胞移植操作 。
選擇性透過膜的好處在于 ， 這種方式只會讓蛋白質等生物大分子和小分子通過 ， 小鼠免疫細胞則會被濾出在外 ， 從而可讓小鼠體內的系統細胞得以存活 ， 進而可分泌出所需的蛋白 ， 隨后即可流入血液 。