治療新選擇！靶向腸道菌在肝臟疾病中的治療作用( 二 ) 疾病

4.AILD
AILD是一類病因尚不明、具有自身免疫基礎的慢性肝病，包括包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）及相互重疊的重疊綜合征等。國內馬雄團隊曾研究發現， PBC患者菌群多樣性顯著降低，部分細菌豐度改變與PBC強烈相關；在PSC患者的糞便中，肺炎克雷伯菌和鶉雞腸球菌高度富集。具體機制上， AILD存在腸道屏障功能破壞，腸道細菌移位可激活肝臟免疫、腸黏膜免疫細胞亦遷移至肝臟，進一步促進AILD的發生和發展。
5.HCC
HCC是全球排名第四的常見癌癥相關致死因素。研究發現， HCC患者的擬桿菌屬及疣微菌科細菌增加，雙歧桿菌屬減少。國內團隊亦報道，從健康到HBV肝細胞癌疾病進展中鏈球菌和志賀菌屬豐度顯著升高，且伴隨腸上皮缺氧和通透性改變，提示腸道菌群可作為生物標志物用于HCC篩查和早期診斷。并且，研究發現肝癌患者的肝內菌群特征可作為HCC術后預后預測的潛在標記物。具體機制上，腸道菌群紊亂和腸道屏障功能破壞增加了微生物相關分子模式如脂多糖在肝臟的暴露，使其通過TLR信號促進腫瘤的炎癥、纖維化和再生；另一方面，腸道菌群的代謝物亦能調控HCC進展，如菌群代謝產物次級膽汁酸DCA可通過調節CXCL16介導的自然殺傷T細胞募集，進而促進腫瘤；另一種代謝產物丁酸（短鏈脂肪酸的一種）通過調節鈣穩態改善HCC的治療；有趣的是，研究發現腸道菌群產生的內源性乙醇在NASH患者中增加。我們知道，乙醇就是一種已知的致癌物。
二、腸道菌群在肝臟疾病治療中的應用
隨著對“腸-肝”軸研究的逐漸加深，靶向腸道菌群的治療手段也不斷涌現。調節腸道微生態的臨床策略有很多，包括抗生素、益生菌、益生元、合生元和糞菌移植（FMT）等。研究發現，對接受肝臟移植的小鼠及患者進行移植前的抗生素預處理可降低肝移植后損傷的發生率。益生菌或合生元制劑可改善NAFLD患者肝臟炎癥和脂肪變性。 FMT可誘導接受長期抗病毒治療的乙型肝炎e抗原陽性乙型肝炎患者體內的抗原清除。以上研究提示靶向腸道菌群對治療多種肝臟疾病具有巨大潛力。
但截至目前，腸道微生態在肝臟疾病中的研究尚存許多局限，如研究多為相關性分析、缺乏對深入機制的探索；腸道菌群的特征性改變結果受地域、飲食等多因素影響，缺乏一致性；研究結論多基于小鼠等模式動物，多中心、高質量的臨床研究尚有待開展。
綜上所述，越來越多證據支持腸道菌群在肝臟疾病發生發展中發揮重要作用，未來靶向腸道菌群可能為肝臟疾病的治療提供新的選擇。
參考文獻
[1
Pabst O ， Hornef MW ， Schaap FG ， et al.Gut–liver axis：barriers and functional circuits[J
.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2023 ， 20（7）：447-61.
[2
Allison R ， Guraka A ， Shawa IT ， et al.Drug induced liver injury-a 2023 update[J
.J Toxicol Environ Health B Crit Rev.2023 ， 26（8）：442-67.
[3
Wilson ID ， Nicholson JK. Gut microbiome interactions with drug metabolism ，efficacy ， and toxicity[J
.Transl Res.2017 ， 179：204-22.
[4
Selwyn FP ， Cheng SL ， Bammler TK ， et al. Developmental regulation of drug-processing genes in livers of germ-free mice[J
.Toxicol Sci.2015 ， 147（1）：84-103.
[5
O'Shea RS ， Dasarathy S ， McCullough AJ.Alcoholic liver disease[J
.Am J Gastroenterol.2010 ， 105（1）：14-33.
[6
Mads I ， Camila A-S ， Bj?rn St?hr M ， et al. Impact of acute alcohol consumption on circulating microbiome in asymptomatic alcohol-related liver disease[J
.Gut.2023 ， gutjnl-2023-330360.