治療新選擇！靶向腸道菌在肝臟疾病中的治療作用疾病

肝臟疾病包括藥物性肝損傷（DILI）、酒精性肝?。 ˋLD）、非酒精性脂肪性肝?。 ∟AFLD）、自身免疫性肝?。 ˋILD）、肝細胞癌（HCC）等，是全球重要的健康問題。近年來，研究發現腸道微生態在肝臟疾病的發生發展和治療中發揮關鍵作用。對“腸-肝”軸的研究有助于闡明肝臟疾病的因果機制及尋找潛在的治療手段。對此，我們特邀陸軍軍醫大學第二附屬醫院（新橋醫院）楊仕明教授就“腸道微生態在肝臟疾病中的作用”進行學術分享。

腸道微生態由腸道菌群及其生活環境共同構成，腸道菌群是核心部分，是一個由數量龐大的細菌、真菌、病毒、古細菌和原生生物組成的、多樣化的微生物群落。腸道菌群和肝臟之間通過膽道、門靜脈和全身介質進行相互交流。門靜脈將腸道來源的產物運送到肝臟，腸道調節肝臟中的膽汁酸合成、葡萄糖和脂質等代謝，又將膽汁和抗體從肝臟反饋到腸道，肝臟的產物反過來影響腸道菌群組成和腸道屏障完整性。微生物和宿主間的平衡變化可導致多種肝臟免疫、炎癥、代謝和腫瘤性疾病。
一、腸道菌群在肝臟疾病發生發展中的作用
1.DILI
在DILI中，藥物肝毒性或直接損害肝臟，或通過藥物介導的氧化應激、免疫損傷和炎癥損傷間接損害肝臟，最終導致肝細胞壞死。近年來，研究發現DILI患者和動物模型中腸道菌群多樣性及豐度發生顯著變化。具體機制為，一方面腸道菌群失調引起腸道屏障破壞和微生物易位，腸道菌群及其代謝產物可能導致或加重DILI 。另一方面，腸道菌群可直接或間接影響藥物代謝，如腸道細菌可參與藥物還原和水解反應等生物轉化過程，可能調節藥物代謝過程，進而影響DILI的易感性。同時，腸道菌群也可通過改變藥物代謝基因的表達來影響藥物代謝，如研究證明，腸道菌群會以性別特異性方式影響肝臟藥物代謝基因的個體發育。
2.ALD
ALD的進展受酗酒時間、飲酒模式和飲酒量、營養狀況、性別、種族、合并感染以及參與酒精代謝的基因多態性等多種因素影響。近年來研究表明腸道菌群在ALD的發生發展中發揮關鍵作用，如人和動物模型中均發現攝入乙醇可導致腸道菌群多樣性和結構變化。乙醇給藥會降低腸道屏障功能，導致腸道致病菌向肝臟易位、并增加肝臟局部炎癥。具體機制為，酒精導致的腸道和肝臟免疫穩態紊亂與ALD有關，如研究發現ALD肝巨噬細胞免疫球蛋白超家族補體受體（CRIg）下調，阻礙其對易位致病菌的清除，進而加劇肝臟炎癥與損傷；而腸道常規1型樹突狀細胞（cDC1s）可通過維持小鼠體內Akkermansia muciniphila菌的豐度來保護酒精引起的肝損傷。
3.NAFLD
NAFLD是指除外酒精且沒有繼發性肝脂肪變性原因所導致的、以彌漫性、肝細胞大泡性脂肪變為主要病理特征的一類綜合征。 NAFLD包括單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。超過75%的研究提示NAFLD患者中腸道菌群的β多樣性存在顯著差異。且NAFLD患者的腸道菌群組成明顯改變，表現為腸桿菌科等變形菌增多，提示菌群特征可能作為NAFLD的診斷標志物。具體機制為，一方面，腸道菌群失調可能導致腸道通透性升高、微生物移位和內毒素血癥，微生物產生的脂多糖可通過激活TLR4/NLRP3炎性小體途徑，增加肝臟脂肪和炎癥。另一方面，腸道菌群的代謝產物也在NAFLD的進展中發揮關鍵作用，如筆者團隊曾研究發現，雙硫侖通過抑制梭菌介導的7α-脫羥基活性以抑制其代謝產物次級膽汁酸的生物合成，進而激活肝法尼醇X受體信號以改善NASH 。