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世界兒童日｜專訪麻省總醫院遺傳專家：基因檢測結果易被誤讀

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·線粒體缺陷與神經退行性疾病有關 ， 包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化(ALS) 。 線粒體蛋白輸入缺陷還與癌癥和代謝疾病等相關 。 對TOMM70等線粒體蛋白轉運體的功能和調節的進一步了解 ， 可能有助于闡明這些疾病的發病機制和潛在的治療方法 。
世界兒童日｜專訪麻省總醫院遺傳專家：基因檢測結果易被誤讀
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美國未確診疾病網絡（UDN）成員出席2017年美國ACMG臨床遺傳學年會 。 UDN官網圖
三四個月大時 ， 美國女孩莉莉（化名）就被診斷為喉軟化癥 。 六個月時 ， 家人注意到她發育進展緩慢 。 直到四歲 ， 她才能夠自己爬行和坐起來 。 在此半年之前 ， 她開始經常突然跌倒 ， 而且活動明顯減少 ， 頻繁地表現出極度煩躁 。
家人擔心她會癲癇發作和發育倒退 。 但多次腦電圖(EEG)檢查顯示 ， 盡管圖像異常 ， 她并沒有癲癇發作 。 嘗試多種抗癲癇藥物后 ， 莉莉的活動水平和情緒逐漸恢復了正常 ， 但她仍然有發呆和跌倒的癥狀 。 現在8歲的她 ， 能把自己拉到站立姿勢 。 她會用吸管喝水 ， 但不能堅持自己吃東西 。 “爸爸”和“寶貝”是她為數不多會說的幾個詞 。
莉莉總是很容易受到驚嚇 。 醫生診斷 ， 她有肌張力低和混合性多動性運動障礙 ， 包括不自主的肌肉收縮、抽搐和扭動 ， 以及缺乏肌肉協調性 。 除此之外 ， 她還有小腦萎縮和小頭癥等癥狀 。
莉莉一家聯系了美國未確診疾病網絡（UndiagnosedDiseasesNetwork ， 以下簡稱“UDN”） 。 經過一整套代謝檢測、基因測序的遺傳學分析 ， 病因最終鎖定在一個TOMM70全因錯位的基因變異 。
研究者通過多方搜尋 ， 發現一個11歲男孩的病例與她非常相似 ， 兩人都存在這同一個基因變異 。 后續的果蠅試驗證明 ， 這個基因變異會導致線粒體的蛋白質轉運異常缺陷 ， 這是過去從未發現的基因功能 。
“進行診斷的價值是多方面的 。 確定疾病原因 ， 可以讓父母放心 ， 這不是他們的錯 。 因為這是一個全新的突變 ， 在父母雙方中都沒有發現 ， 表明未來生育孩子再次患病的風險也非常小 。 ”該研究負責人大衛·斯威策（DavidA.Sweetser）告訴澎湃科技采訪人員 。
“目前還沒有特定的或有針對性的治療方法 ， 但是這為我們了解分子缺陷提供了一個目標 ， 有朝一日可以開發出治療方法 ， 同時使支持性臨床護理繼續進行 。 隨著更多病例的發現 ， 我們可能會了解到需要篩查的其他醫療問題 。 ”
斯威策還指出 ， 大量證據表明 ， 線粒體缺陷與神經退行性疾病有關 ， 包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化(ALS) 。 線粒體蛋白輸入缺陷還與癌癥和代謝疾病等相關 。 “對TOMM70等線粒體蛋白轉運體的功能和調節的進一步了解 ， 可能有助于闡明這些疾病的發病機制和潛在的治療方法 。 ”
斯威策自2003年起擔任美國麻省總醫院兒童醫院醫學遺傳學和代謝科主任 ， 也是UDN麻省總醫院站點主任 。 UDN成立于2014年 ， 由美國麻省總醫院領導 ， 在全美醫療機構設立7個臨床站點 ， 截至2019年擴展到12個臨床站點 ， 共享診斷和治療資源 。 UDN旨在提升對未診斷疾病患者的診斷和護理水平 ， 并促進對未確診疾病的病因學研究 。
據斯威策介紹 ， 幾年來UDN總共收到了6000多未診斷疾病患者的申請 ， 40%申請獲得了批準 。 在評估的2000多名患者中 ， 成人和兒童各占一半 ， 30%的患者得到了診斷結果 ， “這一點已經非常令人印象深刻 ， 但很多孩子還沒有得到確診 ， 需要我們進一步提升診斷水平 。 ”斯威策說 ， “有的基因變異對患者疾病表現型意義不大 ， 或者不知道具體哪個導致了疾病 ， 隨著時間發展 ， 我們也會發現新的相關性 。 ”