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惡性腫瘤|雷莫蘆單抗（Ramucirumab）——嶄露頭角的抗癌多面手

導讀：2014年4月 ， 美國食品藥品管理局（FDA）批準了美國Eli Lilly公司的雷莫蘆單抗（Ramucirumab ， 商品名Cyramza）用于治療進展期胃癌或胃食管交界處癌患者 。 迄今為止 ， 雷莫蘆單抗是全球市場首個且唯一獲批用于胃癌或胃食管交界處癌的二線療法 ， 為這類患者提供了全新選擇 。
據世界衛生組織（WHO）統計 ， 胃腸道惡性腫瘤發病率繼續位于前列 。 胃癌在全球范圍是高發惡性腫瘤 ， 在我國亦是如此[1] 。 據統計 ， 近年來胃癌是我國發病人數高居第三位的惡性腫瘤 ， 年均新發病例數約為48萬 ， 約占全球的44％；年均因胃癌而死亡的人數高達37萬 ， 約占全球因胃癌而死亡人口的50％ 。 2014年4月 ， 美國食品藥品管理局（FDA）批準了美國Eli Lilly公司的雷莫蘆單抗（Ramucirumab ， 商品名Cyramza）用于治療進展期胃癌或胃食管交界處癌患者 。 迄今為止 ， 雷莫蘆單抗是全球市場首個且唯一獲批用于胃癌或胃食管交界處癌的二線療法 ， 為這類患者提供了全新選擇 。

惡性腫瘤|雷莫蘆單抗（Ramucirumab）——嶄露頭角的抗癌多面手
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圖片來源：醫伴旅
1. 雷莫蘆單抗的結構與作用機制
雷莫蘆單抗（IMC-1121B ， ImClone Systems Inc, NY, USA）是一種靜脈注射的全人源性IgG1單克隆抗體 ， 源自噬菌體展示技術 。 雷莫蘆單抗可抑制血管生成 ， 血管內皮生長因子-2（VEGFR-2）是雷莫蘆單抗的特異性靶點 ， 其半數最大抑制濃度為0.8–1.0nM 。 雷莫蘆單抗以高親和力結合到細胞外結構域的末端 ， 誘導空間重疊和受體構象的改變 ， 最終阻止配體與VEGFR-2結合 ， 從而抑制下游信號傳導[2] 。

惡性腫瘤|雷莫蘆單抗（Ramucirumab）——嶄露頭角的抗癌多面手
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在體外 ， 雷莫蘆單抗結合VEGFR-2的親和力是VEGF的八倍 ， 并抑制VEGF介導的細胞內鈣動員、增殖和內皮細胞的遷移 ， 以及VEGF刺激的有絲分裂活性 。 在體內 ， 小鼠異種移植模型證明雷莫蘆單抗是一種針對小鼠VEGFR-2的小鼠特異性抗體 ， 可阻止VEGF結合、VEGFR-2信號傳導、VEGF誘導的內皮細胞生長 ， 并抑制腫瘤手術后的轉移生長 。 藥效學研究已證實 ， 在應用雷莫蘆單抗的情況下 ， VEGF和VEGFR-2之間的相互作用受到抑制 ， 使VEGF-A血漿水平增加1.5至3.5倍 ， 并劑量依賴性地降低VEGFR-1和VEGFR-2水平 。 在穩態下 ， 靜脈注射劑量為8–16 mg/kg后 ， 雷莫蘆單抗的半衰期約為200至300 h 。
2. 臨床證據：I期臨床試驗
雷莫蘆單抗已經進行了多個早期臨床研究[3] 。 一項I期臨床試驗中 ， 37癌癥患者接受了11次雷莫蘆單抗靜脈注射 ， 以評估該藥物的安全性、最大耐受劑量（MTD）、PKs、藥效學及抗癌活性 。 試驗分析了七個劑量組 ， 每周試驗劑量為2–16 mg/kg 。 1名患者在接受雷莫昔單抗10 mg/kg后出現3級高血壓 ， 這被認為是該劑量組的劑量限制毒性（DLT） 。 在第四次注射16 mg/kg劑量的雷莫昔單抗后 ， 1名患者出現3級深靜脈血栓形成（DVT） 。 因此 ， 每周的MTD被確定為13 mg/kg 。 這些研究結果表明 ， 雷莫蘆單抗抗癌活性較強 ， 疾病控制率（DCR）為73% ， 其中兩名患者（黑色素瘤和胃癌）以4 mg/kg的劑量治療 ， 報告部分緩解 ， 15名患者（41%）病情穩定至少持續6個月 。
雷莫蘆單抗最常見的潛在藥物相關不良事件（AE）：高血壓（13.5%）和腹痛（10.8%） 。 厭食、嘔吐、血堿性磷酸酶升高、頭痛、蛋白尿、呼吸困難和DVT（各占5.4%的患者）也有報道 。 輕度至中度不良事件包括疲勞（51.4%）、頭痛（51.4%）、外周水腫（35.1%）、腹瀉（35.1%）、惡心（32.4%）、上呼吸道感染（32.4%）、腹痛（29.7%）、厭食（29.7%）、便秘（29.7%）、鼻出血（29.7%）、蛋白尿（29.7%）、關節痛（27.0%）、咳嗽（27.0%）和呼吸困難（27.0%） 。