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細胞因子|這個細胞因子“一箭雙雕”

■采訪人員 朱漢斌
11月24日 ， 暨南大學醫學部生物醫學轉化研究院教授尹芝南團隊與合作者 ， 在《自然》在線發表的研究成果顯示 ， 白細胞介素27（IL-27）具有促進脂肪細胞產熱和能量消耗的作用 ， 其主要響應細胞是脂肪細胞而非免疫細胞 ， 并且IL-27具有減輕肥胖和提高胰島素信號敏感性 ， 即改善2型糖尿病的治療作用 。
“這一工作歷時7年才得以完成 。 ”尹芝南對《中國科學報》表示 。
發現減肥新靶點
近年來 ， 隨著富含脂肪和糖等高能量食品的攝入持續增加 ， 以及越來越多的工作為久坐形式 ， 人們罹患超重或肥胖的比率快速上升 。 世界衛生組織流行病學調查顯示 ， 2016年 ， 18歲以上的成年人中有超過19億人超重（身體質量指數即BMI≥25） ， 其中超過6.5億人為肥胖（BMI≥30） ， 流行率與1975年相比增長近3倍 。
“肥胖的根本原因是卡路里的攝入超過消耗 ， 引起能量以脂質形式在脂肪細胞中堆積 ， 而免疫細胞深度參與此過程 。 因而 ， 尋找新的治療靶點 ， 尤其是直接靶向脂肪細胞而有效減重的分子尤為迫切 。 ”尹芝南說 。
尹芝南長期從事免疫與健康的基礎和臨床研究 ， 在T細胞領域取得一系列開創性成果 ， 并將研究成果成功應用于臨床轉化 。 此次 ， 尹芝南團隊通過構建多種基因工程小鼠 ， 進行高脂飲食誘導的肥胖模型 ， 并結合肥胖人群樣本發現 ， 肥胖人群血清中IL-27水平下降；突破了傳統觀念中IL-27專一性靶向免疫細胞的認知 ， 首次發現IL-27通過直接作用于脂肪細胞 ， 導致白色脂肪細胞棕色化 ， 并激活UCP1介導的“脂肪燃燒”；通過將脂肪組織中的脂質轉變為熱量消耗掉 ， 從而達到降低體重和改善糖尿病等代謝性疾病的目的 。
“體重增加 ， 從表面上來看是脂肪細胞增大 ， 但根本原因是胰島素抵抗 。 ”尹芝南解釋 ， 團隊發現的IL-27作用于脂肪細胞燃燒 ， 一方面是減肥 ， 但最主要是改善了胰島素抵抗 。 改善胰島素抵抗 ， 對治療肥胖及很多疾病都具有重要意義 ， 如脂肪肝、多囊卵巢綜合征等 。
尹芝南指出 ， 該研究突破了對IL-27僅專注于調節免疫系統的傳統認知 ， 為肥胖及其相關代謝性疾病的治療提供了新的靶點和潛力藥物 ， 而IL-27作為體內正常表達的分子 ， 具有良好的安全性 ， 因而具有巨大的臨床應用潛力和市場價值 。 不過 ， 他也同時強調 ， 從實驗室到臨床 ， 還有很長的路要走 。
“在肥胖過程中是哪個細胞產生IL-27？IL-27在脂肪細胞的相互作用過程中有沒有受到其他細胞的作用 ， 有沒有受到情緒的影響？這些都是團隊接下來要做的基礎研究 。 ”尹芝南說 。
躺平燃燒卡路里？
傳統觀點認為 ， 免疫細胞尤其是T細胞、B細胞和巨噬細胞 ， 是IL-27的主要響應細胞 ， 而脂肪組織局部含有大量的巨噬細胞和T細胞 。
為了探究IL-27通過何種細胞發揮改善肥胖的作用 ， 尹芝南團隊構建了IL-27Rα的條件性敲除小鼠 。 他們意外發現 ， 在T/B細胞和巨噬細胞中特異性缺失IL-27Rα ， 都不影響小鼠對高脂誘導肥胖的易感性 。 這促使作者猜想 ， IL-27是否還有其他未被發掘的響應細胞 。
為此 ， 尹芝南團隊利用IL-27Rα全身性敲除小鼠開展了骨髓嵌合實驗 ， 并進行了高脂飼喂或寒冷刺激 。 結果發現 ， IL-27信號主要通過非造血系統來源的細胞影響產熱與肥胖進程 。 一個大膽的想法在尹芝南腦海中產生：IL-27是不是可以直接靶向脂肪細胞來促進產熱、改善肥胖進程呢？
為了驗證上述假設 ， 研究人員首先分離了脂肪組織中的脂肪細胞組分 ， 發現上面確實有IL-27Rα的表達；對體外分化的原代脂肪細胞進行免疫熒光染色 ， 也可以觀察到IL-27Rα的陽性表達；并且IL-27處理體外分化的脂肪細胞可以上調UCP1的表達 。