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納米抗體：雙抗技術平臺開發的優選！

健康知識養生常識

作者：納米抗體養駝人
文章來源于抗體密碼
雙特異抗體已經多個疾病領域獲得的突破 ， 如血液瘤 ， 實體瘤 ， 眼科疾病等 ， 而且近兩年來 ， 多款雙特異抗體獲批上市 ， 其數量超過了過去10多年的總和 。 作為雙特異抗體開發的技術支撐 ， 雙特異抗體平臺的開發也在快速發展 ， 并且形式非常多元化 。 在這些雙特異抗體平臺中 ， 當前最為成功的當屬羅氏的CrossMab和Genmab的Doubody 。 在國內 ， 目前也已經有多家公司開發了獨特雙特異抗體平臺 ， 并且依據這些不同的技術平臺已經有超過100多款雙特異抗體申報臨床 ， 而且還在快速的增長中 。
雙特異抗體平臺 ， 特別是常規的類IgG雙抗平臺 ， 隨著不斷的開發 ， 相關開發空間越來越小 ， 因此開發難度也越來越大 。 作為后來者 ， 特別是一些沒有能力和精力開發相關平臺的公司 ， 如果想要進軍雙特異抗體 ， 納米抗體不失為一個理想的選擇 。
1納米抗體的優點
1993年 ， 比利時布魯塞爾自由大學免疫學家Hamers-Casterman教授以及他的同事們在駱駝的血清中發現了有別于傳統抗體的新型抗體 ， 這種新型抗體僅由兩條重鏈構成 ， 因此被稱為重鏈抗體(heavy-chainantibody,HCAb) 。 重鏈抗體利用重鏈的可變區結合抗原VHH(variabledomainofheavychainofheavy-chainantibody) ， 其分子量約為15kDa ， 大小僅為人類完整抗體的十分之一左右 ， 是常規單鏈抗體(scFv)的左右 ， 因此被稱為納米抗體(nanobody,Nb) 。
納米抗體：雙抗技術平臺開發的優選！
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1）分子量小 ， 組織滲透能力強
藥物在細胞間的被動擴散速率與藥物分子的大小呈反比 ， 因此與傳統的單克隆抗體相比 ， 15kDa大小的VHH抗體理論上會具有更好的滲透性 ， 所以更易到達常規抗體可能滲透不了的疾病組織中并發揮相應的治療作用 ， 如進入難以滲透的實體瘤中；
2）分子量小 ， 半衰期短
VHH抗體分子量較小 ， 因此在體內循環中其容易被腎臟快速清除 ， 所以導致其半衰期較短 ， 這在一定程度上可以避免藥物過度作用帶來的毒性問題 ， 該特性也使其在臨床影像診斷技術中具有一定的優勢 。 另外 ， 較短的半衰期有時也會導致藥物在臨床的藥效不足 ， 需要連續給藥 ， 但是該問題可以通過多種方式進行有效的解決 ， 如融合Fc等 。
3）易于和其它藥物進行改造組合
由于VHH抗體分子量較小 ， 因此其很容易通過基因工程手段將多個納米抗體單體串聯表達 ， 實現抗體的多聚化 ， 或者生產多價抗體 。 而且其可以和常規抗體進行組合 ， 進行雙特異抗體構建 ， 除此之外 ， 其也可以通過化學手段和一些載體類藥物偶聯 ， 實現藥物的定向遞送 。
4）易于生產 ， 成本低廉
常規的抗體 ， 因其分子量較大且含有糖基化位點 ， 需要翻譯后修飾 ， 因此需要在哺乳動物細胞中生產 ， 其生產過程耗時長 ， 生產成本高 。 而VHH抗體分子量較小 ， 沒有糖基化位點 ， 相對比較簡單 ， 因此可以實現在表達量較高的宿主如細菌 ， 酵母菌或者真菌中生產 ， 所以生產成本比較低 。
2國內部分基于納米抗體的雙抗平臺
傳統的非對稱的雙特異抗體 ， 除了需要考慮重鏈與重鏈的錯配外 ， 還需要考慮重鏈與輕鏈的錯配 。 在防止重鏈錯配方面 ， 目前使用比較多的是Genentech的Knob-Into-Hole技術 ， 該技術目前已經過期 ， 因此也是多數公司的首要選擇 。 當然 ， 除了該技術 ， 還有多種其它技術 ， 但是這些技術多數還處于專利保護中《雙特異抗體錯配防止策略--重鏈設計》 。 在防止重鏈與輕鏈錯配方面 ， 同樣具有多種方法 ， 這些方法多數集中在對重鏈和輕鏈的接觸面進行工程化改造或者替換 ， 從而防止重鏈和輕鏈之間的錯配《雙特異抗體錯配防止策略--輕鏈設計》 。