他汀立大功！新研究：他汀阻斷膽固醇合成，可顯著降低侵襲性腸癌風險腫瘤|結直腸癌

【他汀立大功！新研究：他汀阻斷膽固醇合成，可顯著降低侵襲性腸癌風險】

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結直腸癌是一種影響人類健康的常見惡性腫瘤，特別是對于有鋸齒狀息肉癌前病變的人群，就更要注意相關的癌癥風險，怎樣才能全面的降低結直腸癌的風險呢？一項近日發表的新研究表明，膽固醇的增加可能是促進腫瘤細胞發生發展的重要因素。
根據威爾·康奈爾醫學院研究人員的一項臨床前研究，一種被稱為鋸齒狀息肉的結直腸癌前病變（通常很難被檢測）以及由它們產生的侵襲性腫瘤在很大程度上取決于膽固醇產量的增加。這一發現指出了使用降膽固醇藥物來預防或治療此類腫瘤的可能性。
在《自然通訊》上發表的研究中，研究人員分析了出現鋸齒狀息肉和腫瘤的小鼠，詳細介紹了這些組織中導致膽固醇分泌增加的分子事件鏈。

他們證實了他們在人類鋸齒息肉和腫瘤的分析中的發現，并在復制人類癌癥的小鼠模型中表明，阻止膽固醇的產生阻止了這些類型的腸道腫瘤的進展。
研究聯合高級作者Dr.Jorge Moscat說，疏化型息肉和腫瘤目前沒有與其他結直腸腫瘤區別對待，但正如我們的工作所示，它們具有這種可以針對的特定代謝脆弱性。他是病理學腫瘤學教授，病理學和實驗室醫學系細胞和癌癥病理學副主席，威爾康奈爾醫學院桑德拉和愛德華·邁耶癌癥中心成員。
膽固醇通常被認為是一種促進生長的分子，是細胞膜的基石，具有其他細胞（包括息肉、腫瘤細胞）生長的支持功能。先前的研究將高血膽固醇水平與各種癌癥聯系起來，包括結直腸癌。然而，還不清楚降低膽固醇，例如使用常見的他汀類藥物，是否可以預防結直腸癌。

在之前的研究中，對預防結直腸癌的他汀類藥物的試驗產生了矛盾的結果。 Diaz-Meco說。我們的發現表明，這是因為降膽固醇治療只對這種鋸齒狀類型的息肉和腫瘤具有選擇性的預防效果。
鋸齒息肉之所以被稱為鋸齒，是因為在顯微鏡下它們的鋸齒外觀。它們比普通的結直腸息肉更平坦，在結腸鏡檢查中經常會錯過。然而，它們發展成的腫瘤約占結直腸癌的15%至30% ，其中包含許多特別具有侵入性和對治療耐藥性的“變性”細胞。
幾年前， Moscat/Diaz-Meco團隊將鋸齒狀息肉和腫瘤與兩種被稱為aPKC的低水平酶聯系起來。他們表明，被設計為腸道內壁缺乏這些aPKC酶的小鼠可靠地形成鋸齒狀息肉，然后形成侵襲性腫瘤。
在這項新的研究中，科學家發現，在這些小鼠的鋸齒狀腫瘤中，甚至在準備發展這些類型癌癥病變的腸道組織中，膽固醇合成被驚人地上調，這表明膽固醇可能是腫瘤發展的早期驅動力。

研究人員揭示了aPKC酶的缺失，特別是在化生腫瘤細胞中，如何釋放一種名為SREBP2的轉錄因子的激活，該轉錄因子開啟了膽固醇的產生。人類患者的結直腸息肉和腫瘤樣本測試與小鼠的發現相吻合。例如，他們發現，只有鋸齒型腫瘤的PKC水平較低，伴隨著SREBP2的積累， SREBP2是鋸齒癌細胞中上調膽固醇生物合成的驅動因素和標志物。
最后，研究人員測試了兩種膽固醇合成阻斷藥物的組合，包括廣泛使用的阿托伐他汀。該治療是在低aPKC小鼠還很年輕時提供的，顯著降低了鋸齒息肉和腫瘤后來形成的速率——確實形成的鋸齒狀腫瘤比未經治療的小鼠通常出現的腫瘤更具侵略性。