在長期共同進化中|腸道菌群暗藏“江湖”，核糖體肽巧扮“殺器” 在長期共同進化中

在長期共同進化中，腸道菌群與宿主共同構成超級生物體，一起成長，一起變老，度過或長或短的一生。腸道菌群作為超級生物體不可分割的一部分，對宿主有著重要的影響，也因此被喻為“隱形的器官” ，這一“器官”健康與否就取決于菌群的種類和結構。由于腸道是這個星球中微生物最為密集的地方之一，這些腸道菌面臨著巨大的“內卷”壓力，它們要如何才能脫穎而出呢？
腸道菌群作為超級生物體不可分割的一部分，對宿主有著重要的影響，它們有的訓練宿主免疫系統躲過追殺（瞞天過海），有的通過轉化宿主代謝物煉制毒藥（借刀殺人）。但是，最有效的“卷”法還是要自己能打，通過苦練修習將武功外化為獨門武器——抗生素，在必要時放倒或者殺死別的腸道菌。
在之前的研究中，科學家發現包括人類在內的動物體內，腸道菌能產生豐富的抗生素武器，形成了血雨腥風的微生物江湖。江湖中不同門派流傳著各自的獨家武功秘籍，又叫生物合成基因簇（BiosyntheticGeneCluster ， BGC）。這些秘籍用ATCG四種字母記載，篇幅有長有短（通常為10-100kb ，或者1萬到10萬字）。其中有一大門派，其武功秘籍篇幅較短（1萬字左右）、容易習得，使用的武器叫做“翻譯后修飾核糖體多肽（RibosomallysynthesizedPost-translationallymodifiedPeptide,RiPP）。由于RiPP發音和英文中排骨Rib的發音一致，因此江湖人稱“排骨派” 。
【在長期共同進化中|腸道菌群暗藏“江湖”，核糖體肽巧扮“殺器”】排骨派聲勢浩大，分舵堂口眾多，說來話長，今天著重講一講叫lanthipeptide的這一分舵，中文名叫羊毛硫肽。其名字來源與羊排是否有關，眾說紛紜，已是謎案，按下不表；但通過研究動物腸道菌中羊毛硫肽分子及其生物合成過程，將有助于解析腸道菌間的相（ai）互（hen）作（qing）用（chou），進而理解菌群種類和結構如何影響宿主疾病和健康。
近期，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所司同課題組和南京大學化學化工學院的王歡課題組合作，在模式動物大鼠腸道菌中發現了一類新穎的窄譜羊毛硫肽抗生素amylopeptins ，解析了基因簇內S8家族絲氨酸肽酶AmyP如何參與前導肽移除和抗生素活性的激活。本工作首次報道了具有特異性識別位點的肽酶可以參與III型羊毛硫肽生物合成過程。
課題組前期從大鼠腸道中分離得到一系列腸道菌株；基于生物信息學分析，研究人員破譯了這些微生物基因組中可能存在的“武功秘籍” ，預測可能存在多個新穎羊毛硫肽基因簇(“不同門派”) 。通過菌群互作實驗（“比武”），也進一步推測這些產物可能是具有抗生素活性的“武器” 。基于新穎性分析，本工作重點關注Bacillusamyloliquefaciens基因組編碼的一個III型羊毛硫肽基因簇，簇中含有不同的招式：（1）可能對應7種不同產物的7條前體肽；（2）一個新穎III型羊毛硫肽合成酶AmyKC；（3）一個S8家族的絲氨酸肽酶AmyP以及一個轉運蛋白AmyT 。如圖1所示。

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圖1基因組挖掘(genomemining)從大鼠腸道菌中得到一個新穎的III型羊毛硫肽基因簇
結合大腸桿菌異源表達和體外生化反應，研究人員成功獲得III型羊毛硫肽產物，結合高分辨質譜、點突變實驗以及化學衍生等手段對多肽的化學結構進行了鑒定：其中AmyA(I)和AmyA(V)均具有labionin的特征結構而AmyA(VI)則只具有線性的多肽結構。這一結果顯示AmyKC具有良好的底物寬泛性，并能特異性地對多肽進行不同程度的修飾，獲得多樣性的產物。最近的一系列研究表明，同一個羊毛硫肽基因簇合成多種產物似乎是腸道菌羊毛硫肽基因簇的特征，而在環境菌中較為罕見。這也暗示了腸道中的“微生物江湖”比其他環境更為險惡，微生物不得不隨身攜帶多種武器用于防身。如圖2所示。