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腫瘤細胞也喜歡“甜食”和“脂肪”？這2篇高分綜述，提供“抗癌”新思路！( 三 )

健康知識養生常識


2.3甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）：GAPDH通過將甘油醛-3-磷酸代謝為1 ， 3-二磷酸甘油酸酯 ， 并將NAD+還原為NADH ， 催化糖酵解中的可逆反應 。 GAPDH主要調節癌癥、內吞作用、胞吐作用和細胞凋亡等過程 。 甘油醛-3-磷酸和GOSPEL亞硝基化抑制NADH與SIAH1的結合 ， 以防止癌細胞凋亡 ， 從而增加細胞增殖；AKT介導的GAPDH磷酸化可防止癌細胞中的核進入和凋亡；Src激酶和PKC的磷酸化有助于膜通過Rab2介導的融合和募集 。
2.4丙酮酸脫氫酶（PDH）：PDH酶是稱為丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）的多酶線粒體復合物的一部分 ， 其催化丙酮酸不可逆脫羧為乙酰輔酶A 。 PDH是PDC中的限速酶 ， 其催化活性受磷酸酶（PDP）和激酶（PDK）調節 。 線粒體RTK如EGFR ， FGFR1 ， FL3和JAK2通過磷酸化PDK1和PDP1來調節PDH1活性；乙酰轉移酶與磷酸化的PDP1-PDH復合物結合 ， 并通過乙?；种芇DH1活性 。
2.5乳酸脫氫酶（LDH）：LDH催化可逆反應 ， 將丙酮酸轉化為乳酸 ， 并再生NAD+ 。 在應激期間 ， h-CINAP與LDHA結合 ， 并通過FGFR介導的途徑磷酸化各種酪氨酸殘基上的LDHA ， Y-10磷酸化增加了酶活性后LDHA四聚體的形成 ， 并維持細胞內的NAD+水平 。
六、總結
綜上所述 ， 代謝酶的翻譯后修飾（如磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化）可上調糖酵解代謝 ， 糖酵解代謝激活后 ， 糖酵解酶易位到細胞核 ， 促進上皮-間充質轉化（EMT） ， 并與線粒體結合以防止細胞凋亡 ， 這些改變的糖酵解酶通過產生NADPH上調谷氨酰胺代謝并維持ROS穩態 。 糖酵解和PPP升高會增加核苷酸形成、細胞增殖、DNA斷裂修復和ROS清除 。 糖酵解酶的翻譯后修飾增加了與不同代謝途徑的串擾并塑造了癌癥代謝（圖2） ， 會成為未來研究的主流方向 。
腫瘤細胞也喜歡“甜食”和“脂肪”？這2篇高分綜述，提供“抗癌”新思路！
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圖2.癌癥中的翻譯后修飾（PTM）和糖酵解代謝
02后浪——脂肪酸代謝
太復雜而不允許失敗
一、摘要
脂肪酸代謝作為潛在抗腫瘤療法的開發已獲得廣泛關注 ， 迄今為止 ， 已經鑒定了幾種針對脂肪酸代謝的天然和合成化合物 。 本綜述將討論針對九種相互關聯的脂肪酸代謝相關過程中最具臨床可行性的抑制劑或藥物的作用 。
二、背景
脂肪酸合成增強是癌癥所表現出的關鍵代謝特征之一 ， 這種增加的從頭合成為快速增殖的癌細胞提供用于膜生物發生、能量產生和蛋白質修飾的脂肪酸 。 最近的研究結果表明 ， 除了從頭合成外 ， 調節癌細胞中脂肪酸代謝和穩態的多種其他途徑也可能在不同的代謝條件下和腫瘤發展的不同階段發揮獨特的促癌作用：細胞外脂肪酸攝取、脂肪酸氧化、脂肪酸活化、細胞內脂質分解、甘油三酯合成、磷脂修飾和合成 ， 而通過操縱這些途徑 ， 癌細胞獲得可塑性 ， 幫助它們在代謝應激的腫瘤微環境中生存 。
近年來 ， 該領域的研究主要聚焦于靶向脂肪酸合成的抑制劑開發上 ， 主要包括以下途徑：（1）從頭脂肪酸（FA）合成；（2）FA去飽和；（3）FA攝取；（4）FA活化；（5）FA氧化；（6）細胞內FA轉運；（7）細胞內脂肪分解；（8）磷脂（PL）重塑；（9）靶向轉錄因子SREBP（圖3） 。
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圖3.癌癥中的翻譯后修飾（PTM）和糖酵解代謝
三、靶向脂肪酸合成
脂肪酸合酶（FASN）是脂肪酸合成途徑的限速酶 ， 在支持合成代謝和致癌信號傳導方面發揮著多方面作用 ， 是癌細胞中脂肪酸代謝失調的調節劑中最廣泛研究的治療靶點 。 FASN的抑制已顯示出對各種類型的癌細胞的巨大抗腫瘤潛力 。 FASN抑制通過多種機制導致癌細胞死亡 ， 包括改變膜合成 ， 蛋白質修飾以及與其他致癌信號通路的相互作用、及丙二酰輔酶A的積累（圖4） 。