猶記得幾年前 ， “換血逆轉衰老”的新聞著實大火了一陣 ， 甚至還開展了輸血抗衰老的臨床試驗 。 不過在一些科學家看來 ， 事情大概沒這么簡單 ， 換血可能是“麻煩又難以奏效”的逆轉衰老的方法 。 搞清楚現象背后的機制 ， 才是解決問題的根本 。
在最近的《自然·衰老》雜志上 ， 匹茲堡大學的研究人員發表了他們的最新發現 ， 研究結果顯示 ， 在肌肉衰老方面 ， 輸注年輕血液帶來的衰老逆轉是由血液中攜帶“長壽蛋白”Klotho的細胞外囊泡介導的[1] 。 這項研究首次表明 ， 細胞外囊泡的年齡相關變化會導致衰老干細胞中Klotho耗盡 。


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為什么要做這個研究呢？通訊作者Fabrisia Ambrosio博士表示 ， 這個研究結果一定程度上幫助領域內的科學家們了解肌肉隨年齡增長衰老的機制 ， 以及肌肉再生該向哪個方向努力 ， 進而 ， 可以考慮繼續探索細胞外囊泡作為一種逆轉肌肉衰老的治療方法的潛力[2] 。
此前的研究已經發現過 ， 用年輕小鼠來源的血清培養衰老小鼠的肌肉干細胞 ， 可以改善肌肉生成潛能[3,4] 。 這次 ， 研究人員在實驗中復制了這一結果 ， 同時 ， 共培養后 ，衰老肌肉干細胞子代的MyoD和肌間線蛋白的水平也增加了 ， 這兩種分子分別是肌肉生成的主要調節因子和肌肉特異性中間纖維 。 除此之外 ，Pax7的水平下降 ， 這是肌譜系擴展的必要變化 。


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在衰老來源和年輕來源血清中培養的肌間線蛋白陽性 肌肉干細胞的比例
年輕的血清還增加了衰老肌肉干細胞的耗氧量 ， 改善了它們的線粒體超微結構 ，線粒體內膜磷脂——心磷脂的水平增加 ， 它在維持線粒體膜完整性和調節氧化磷酸化方面起著關鍵作用 。
血清中的分子影響線粒體和受體細胞的機制通常與膜封閉的旁分泌因子或細胞外囊泡（EV）的運輸有關[5] ， 對耗盡EV的年輕和衰老小鼠的血清進行免疫熒光實驗和活細胞呼吸實驗 ， 研究人員發現 ， 此前的種種變化都消失了 ， 而分離出EV再重新補充進血清中后 ， “年輕的變化”就回來了 。
在衰老小鼠經受骨損傷后 ， 研究人員通過尾靜脈給它們 注射了年輕小鼠的血清 ， 3天后 ， EV依賴性的MyoD增加 ， 11天后 ， 骨骼肌的再生和功能恢復顯著增強 。 同樣的 ， 沒有EV的情況下 ， 注射年輕小鼠的血清也不會有以上效果 。
這表明 ，血液循環中的EV能夠被招募到受傷的位置 ， 參與骨骼肌的再生 。
為什么年輕的血清EV有這樣的“魔力”？研究人員量化了EV的年齡相關變化及其對靶細胞響應的直接影響 。 他們發現 ， 正常情況下 ， EV和/或攜帶的物質會被受體細胞內化 ， 但這個過程會隨著年齡的增長而中斷 。
研究人員分析了313個與EV年齡相關變化有關的表達發生變化的基因 ， 在重要的變化過程中 ， 離子通道調控 ， 尤其是鈣離子和鉀離子 ， 占據主導地位 。


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差異化表達基因涉及的通路及評分
與鈣離子/鉀離子通道活性、線粒體功能和衰老都有關的 ， 研究人員想到了他們曾經發現過的長壽蛋白Klotho ， 也已經有研究表明 ， Klotho對于維持肌肉干細胞的線粒體功能和骨骼肌再生能力是必要的[6-8] 。
【變化|《自然》子刊：年輕血液中的確有不老密碼！科學家首次發現，細胞外囊泡的年齡相關變化會導致衰老干細胞中長壽蛋白「失蹤」】