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癌癥|中國三大癌癥中心數據表明：三級淋巴結構是預后“潛力股”！

患者區域腫瘤癌癥研究中心數據評分預后三級淋巴Treg潛力股V3組

肝癌是世界上第六大常見癌癥 ， 是全球第三大腫瘤死亡原因 ， 全球約45%的肝癌都來源于我國 。 肝內膽管細胞癌（iCCA）是第二大原發性肝臟腫瘤（約占10%-15%） ， 僅次于肝細胞肝癌[1] 。
對于iCCA的治療十分有限 ，手術治療是iCCA唯一的潛在可治愈手段 。 但在手術后 ， iCCA有著很高的復發率[2] ， iCCA存在異質性 ， 需要個體化的治療方法 ， 因此明確iCCA預后因素具有十分重要的價值 。
目前iCCA預后的主要依據為TNM分期（AJCC 8th edition） ， 但 TNM分期預測預后的能力 ， 也就是C-指數（C-index）只有0.6左右[3] ， 那有什么新手段可以更好的預測iCCA的預后并且指導治療呢？
三級淋巴結構（tertitary lymphoid structures ， TLS）為非淋巴組織內形成的異位淋巴結構 。 它與淋巴結具有相似的結構和功能 ， 存在于腫瘤組織及癌旁組織中 ， TLS在腫瘤中以不同的成熟狀態存在[4] 。 TLS作為抗腫瘤免疫反應的重要特征 ， 多項研究顯示TLS對于胰腺癌、肝細胞肝癌等腫瘤患者的預后預測具有較好的價值[5,6] ， 那TLS和iCCA又會碰撞出什么樣的火花呢？
近日 ， 關于TLS對于iCCA預測預后的一項研究發表在 Journal of Hepatology 上 ， 該雜志為胃腸及肝病腫瘤的頂級雜志之一 。 該研究是一項由我國科學家 ， 復旦大學中山醫院高強教授團隊、聯合中山大學腫瘤防治中心蔡木炎教授團隊及四川大學華西醫院曾勇教授團隊完成的多中心回顧性研究 ，研究根據TLSs的分布及豐度對iCCA患者進行分組 ， 對于預后具有較好的預測能力 ， C-index可達到0.73[7] 。

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圖1.論文首頁截圖
該研究由我國東部、南部、西部三家癌癥中心聯合完成 ， 共計納入962名iCCA術后患者 。 由復旦大學中山醫院iCCA患者組成了發現隊列組D（D組） ， 及內部驗證組V1（V1組） ， 外部驗證組為中山大學腫瘤防治中心V2（V2組） ， 及華西醫院V3（V3組） 。 研究通過K-M分析 ， 及COX回歸對不同解剖亞區的TLS進行量化分析 ， 與總體生存期（OS）相關聯 ， 并應用多重免疫組化（mIHC）分析TLS的組成 。
該研究的所有患者均接受了根治性切除術 ， 病理證實為iCCA ， 在術前及隨訪期間 ， 均未使用任何靶向及免疫治療 。 研究應用全視野數字切片掃描病理HE切片 ， 用以觀察TLS的分布與數量 ，將TLS分布分為腫瘤內（T）區域 ， 侵襲性邊緣（IM ， 距離腫瘤內和腫瘤周圍兩側500μm寬內）區域和腫瘤周圍（P）區域 。 因IM區域的TLS分布與患者預后未見關聯 ， 將IM區域排除 。
不同區域內的TLS的存在異質性 ， 因此研究建立了TLS評分系統來量化特征 ， T區域（T評分）分為四類：0分無TLS；1分具有1-2個TLS；2分≥3個TSL；3分大量TSL；P區域（P評分）：0分無明顯TSL結構；1分位于P區＜50%；2分位于P區＞50%；3分涵蓋整個P區并相互融合 。

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圖2.T評分與P評分量化示意圖
高T評分與OS延長顯著相關 ， 而高P評分與OS降低相關 。 可以看到 P評分在各個分組內均與預后不良相關 ， 而T值大小對于V2和V3組的OS影響不是十分顯著 。

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圖3.不同T評分和P評分的iCCA患者OS
研究評估了D組中TLS的成熟程度 ， 發現位于P區域的TLS主要為Agg（淋巴聚集） ， 而T區域中TLS中主要為FOL-Ⅰ（淋巴濾泡無生發中心）和FOL-Ⅱ（淋巴濾泡具有生發中心）比例顯著升高 ， 將FOL-iCCA的預后顯著好于Agg-iCCA 。 在FOL-iCCA中FOL-Ⅰ與FOL-Ⅱ兩組間未見明顯差異 。