1. 首頁 > 健康養生 > >

《自然》：復旦袁鵬等發現阿爾茨海默病患者認知下降新機制！( 二 )

健康知識養生常識


那么是什么因素促進PAASs的大小增加呢？
他們發現隨著小鼠的衰老 ， 在PAASs中 ， 溶酶體相關膜蛋白（LAMP1）陽性的囊泡（ELPVs）逐漸累積 ， 并且 ， ELPV的存在和PPASs的大小存在相關關系 。
電鏡結果顯示 ， 隨著小鼠的衰老 ， 包括內體、多泡體（MVB）、內吞溶酶體、自噬內涵體、自噬溶酶體在內的多種囊泡型細胞器累積 ， 這可能反映了溶酶體生成和自噬途徑的不同階段 。
并且 ， 他們發現更小的PAASs含有更高水平的組織蛋白酶D ， 且呈酸性 ， 這是成熟溶酶體的特征 ， 而隨著PAASs體積的增大 ， 其酸性和組織蛋白酶D水平也下降 ， 提示ELPVs累積是由于缺少足夠的溶酶體蛋白酶和酸性環境 。
《自然》：復旦袁鵬等發現阿爾茨海默病患者認知下降新機制！
文章圖片
ELPVs累積與PAASs增大和認知衰退相關
他們在人類大腦尸檢中也發現了類似的結果 ， 并且PAASs的大小和ELPVs的豐度與患者死前的認知功能呈負相關 。
因此 ， ELPVs的累積可能促進了PAASs的增大 ， 使得軸突信號傳導異常并最終導致認知障礙 。 在后續的研究中 ， 他們發現AD風險基因PLD3介導了ELPVs的累積和PAASs的增大 。
《自然》：復旦袁鵬等發現阿爾茨海默病患者認知下降新機制！
文章圖片
【《自然》：復旦袁鵬等發現阿爾茨海默病患者認知下降新機制！】PLD3介導ELPVs和PAASs增大
接下來他們在AD模式小鼠神經元中敲除PLD3 ， 發現無論是從3個月還是7個月開始敲除 ， 都會導致ELPVs數量和PAASs大小顯著下降 ， 并且可以提高軸突動作電位傳導速率 。
而且敲除7個月大的AD模式小鼠基底前腦神經元中的PLD3 ， 可以改善神經網絡功能 。
在AD模式小鼠大腦中敲除PLD3改善神經網絡功能
總的來說 ， 這項研究發現 ， 在AD模式小鼠大腦中 ， 淀粉樣斑塊附近的特殊結構PAASs可以抑制軸突信號傳導 ， 從而影響神經網絡功能 ， 而且PAASs的體積是影響這一過程的關鍵因素 ， 溶酶體蛋白PLD3在其中發揮重要作用 ， 敲除PLD3可以改善AD模式小鼠的神經網絡功能 。
這項研究為治療AD提供了一個新的思路和靶點 ， 即通過靶向神經元的內吞溶酶體生成途徑或者PLD3來改善神經環路功能 。 值得一提的是 ， 即使在淀粉樣斑塊病理出現的后期進行干預也可能有效果 。
《自然》：復旦袁鵬等發現阿爾茨海默病患者認知下降新機制！
文章圖片
參考文獻：
1.PalopJJ,MuckeL.Amyloid-beta-inducedneuronaldysfunctioninAlzheimer’sdisease:fromsynapsestowardneuralnetworks.NatNeurosci.2010;13(7):812-818.doi:10.1038/nn.2583
2.TsaiJ,GrutzendlerJ,DuffK,GanW-B.Fibrillaramyloiddepositionleadstolocalsynapticabnormalitiesandbreakageofneuronalbranches.NatNeurosci.2004;7(11):1181-1183.doi:10.1038/nn1335
責任編輯丨BioTalker