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《自然》：復旦袁鵬等發現阿爾茨海默病患者認知下降新機制！

健康知識養生常識

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阿爾茨海默?。ˋD）是一種全球流行的神經退行性疾病 ， 表現為神經環路和神經網絡連接的異常、記憶和認知能力的衰退等 。
以往對于AD的研究主要關注于突觸減少和細胞死亡 ， 并認為這些可能是導致神經功能障礙的原因[1] ， 但是 ， 導致AD患者神經功能障礙的具體機制其實并不清楚 。
AD的一個重要病理特征是在Aβ斑塊附近可以看到顯著變大的神經突 ， 也稱營養不良神經突[2] 。 由于這些神經突都是來源于軸突而非樹突 ， 因此 ， 研究人員將其命名為斑塊相關軸突球狀體（PAASs） ， 但是 ， PPASs的功能仍不清楚 。
近日 ， 由耶魯大學的JaimeGrutzendler領銜的研究團隊 ， 在國際頂尖雜志《自然》發表關于AD的最新研究成果[3] 。
他們發現PAASs是導致AD相關神經網絡功能障礙的重要因素 ， 這些軸突球狀體會作為一種電流“吸收器”抑制動作電位傳導 ， 并且體積越大 ， 抑制效果越強 。
他們還發現 ， 神經過表達PLD3會導致內吞溶酶體累積和軸突球狀體增大 ， 抑制動作電位傳導 ， 而敲除PLD3可以降低內吞溶酶體數目和軸突球狀體體積 ， 改善AD模式小鼠的神經網絡功能 。
這項研究揭示了靶向神經元中的內吞溶酶體生成途徑或者PLD3 ， 可能是改善AD相關認知衰退的有效措施 。 復旦大學青年研究員袁鵬 ， 以及耶魯大學的ZhangMengyang和TongLei為論文的共同第一作者 。
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接下來我們就一起來看看這個研究是如何展開的 。
在AD患者和AD模式小鼠大腦中 ， Grutzendler團隊都觀察到淀粉樣斑塊附近存在著很多PAASs 。
根據每個PAAS的平均體積和斑塊周圍PAASs的總體積 ， 他們估計每個斑塊平均可以影響數百個軸突 ， 由于淀粉樣斑塊在AD患者大腦中的豐度較高 ， 因此可能會影響不計其數的軸突和與之相連接的神經元 。
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淀粉樣斑塊附近存在PAASs
然后他們用病毒標記AD模式小鼠的神經元軸突 ， 發現在長達幾個月的時間里 ， PAASs始終穩定存在 ， 并且大多數PAASs隨著時間的推移體積逐漸變大 ， 但也有一些PAASs體積減小或消失 ， 提示PAASs并不是軸突退化的結果 ， 而是一種較為穩定的結構 。
為了研究PAASs是否會影響神經環路的功能 ， 他們首先用計算機進行模擬 ， 發現PAASs可能是一個電流“吸收器” ， 阻礙或延遲動作電位的傳導 。
為了驗證這一結果 ， 他們開發了一套在活體小鼠大腦中通過鈣成像來檢測單個軸突上動作電位傳導的方法 ， 結果發現PAASs抑制軸突動作電位傳導 ， 并且PAASs的體積越大 ， 抑制效果越強 。
既然PAASs會影響近距離的軸突信號傳導 ， 那么是否會影響遠距離的大腦半球連接呢？
于是他們又開發了一套在活體小鼠上通過鈣成像檢測大腦半球間信號傳導速率的方法 ， 發現與野生型小鼠相比 ， AD模式小鼠的動作電位信號傳導顯著延遲 ， 提示PAASs導致的局部動作電位傳導異?？赡軙е麓竽X半球間的長距離信號傳導障礙 。
對于我們人類而言 ， 軸突距離更長 ， 導致其遇到淀粉樣斑塊和信號傳導異常出現的概率也會更高 。 研究人員分析了人類大腦尸檢樣本 ， 發現在中度到重度AD患者大腦中 ， 每個淀粉樣斑塊附近的PAASs平均數目更多 ， 大小也更大 ， 提示PAASs數目和大小可能是影響AD患者神經環路連接和認知功能的重要因素 。
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AD患者大腦中PAASs數目更多 ， 體積更大