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《自然》：中性粒細胞竟會自殺給癌細胞加buff！( 二 )

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由于AA-PEox的積累是鐵死亡的標志 ， 且已有研究表明PMN-MDSC中脂肪酸轉運蛋白FATP2的選擇性上調與AA-PEox的積累有關[7] 。 因此 ， 他們進一步探討了FATP2對于PMN-MDSC鐵死亡途徑的影響 ， 發現在FATP2缺陷的PMN-MDSC中 ， 鐵死亡相關基因以及氧化AA-PEox水平顯著下調（圖6） 。
圖6.FATP2對PMN-MDSC鐵死亡的影響
那PMN-MDSC的鐵死亡是如何促進其免疫抑制作用的呢？由于氧化磷脂是鐵死亡途徑的主要產物 ， Gabrilovich團隊猜測：PMN-MDSC的鐵死亡很有可能通過氧化磷脂直接抑制T細胞的功能 。
基于以上假設 ， 他們使用合成的氧化磷脂PE和PC處理T細胞 ， 發現氧化PE和PC在5μM濃度下可顯著抑制小鼠T細胞增殖（圖7） ， 而當濃度升高到10μM時 ， 可顯著抑制人T細胞的增殖 。
《自然》：中性粒細胞竟會自殺給癌細胞加buff！
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圖7.氧化磷脂對PMN-MDSC免疫抑制作用的影響
正所謂“白貓黑貓 ， 能抓住老鼠就算好貓” ， 所以靶向鐵死亡的治療策略是否可以有效調控抗腫瘤免疫反應 ， 抑制腫瘤生長就成了問題的核心 。
因此 ， Gabrilovich團隊通過構建異種移植小鼠荷瘤模型 ， 用鐵死亡藥理學抑制劑liproxstatin-1進行治療 ， 發現liproxstatin-1可顯著抑制腫瘤生長 ， 且可以增強免疫檢查點抑制劑的治療效果 。
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此外 ， 他們還構建了對免疫治療耐藥的小鼠模型-胰腺癌自發成瘤鼠（KPC鼠） ， 使用liproxstatin-1聯合免疫檢查點抑制劑的方案對其進行治療 ， 發現這種聯合治療可誘導50%的小鼠腫瘤縮?。▓D8） ， 這表明即使在對免疫治療耐藥的腫瘤中 ， liproxstatin-1也可以增強免疫檢查點抑制劑的作用 。
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圖8.liproxstatin-1連個免疫檢查點抑制劑對KPC鼠的治療效果
綜上所述 ， 這項研究表明PMN-MDSC中鐵死亡可通過誘導T細胞功能衰退促進腫瘤生長 ， 且這種對T細胞的免疫抑制作用很有可能大于其發揮的抑癌作用 ， 因此 ， 靶向鐵死亡可顯著增強免疫檢查點抑制劑的治療效果 ， 這為腫瘤治療提供了一種新策略 。
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參考文獻
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責任編輯丨BioTalker