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《自然》：中性粒細胞竟會自殺給癌細胞加buff！

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
鐵死亡是一種細胞程序性死亡形式 ， 在腫瘤的發生及發展中起到重要作用[1] 。
然而 ， 靶向鐵死亡的治療措施雖可在免疫缺陷模型中有效抑制腫瘤生長 ， 但在免疫健全的體內模型中卻無良好療效[2] 。 因此 ， 靶向鐵死亡的治療措施對免疫細胞可能也有很大的影響 。
病理激活的中性粒細胞（PMN） ， 又稱為骨髓來源的抑制性細胞（PMN-MDSC） ， 在腫瘤微環境中 ， 這種細胞對于鐵死亡有著更高的敏感性[3] 。 作為抗腫瘤免疫反應的主要抑制性因素 ， PMN-MDSC在腫瘤免疫治療耐藥中發揮了重要作用[4] 。 然而 ， PMN-MDSC的鐵死亡在腫瘤免疫中的具體作用仍不清楚 。
近日 ， 由阿斯利康的DmitryI.Gabrilovich領銜的研究團隊 ， 在《自然》發表了一項重要研究成果 。
他們發現雖然腫瘤微環境中的PMN-MDSC會因鐵死亡誘導自發死亡 ， 并促進含氧脂質的釋放 ， 從而抑制T細胞的活性 。 通過基因編輯或藥理學抑制劑抑制鐵死亡 ， 可消除MDSC的抑制活性 ， 抑制腫瘤進展 ， 并可協同免疫檢查點抑制劑起到強效抗腫瘤的作用[5] 。
總之 ， 這項研究發現PMN-MDSC中鐵死亡的作用及調控機理 ， 并為抗腫瘤免疫反應提供了一種獨特且可靶向的治療策略 。
圖1.文章封面截圖
為明確腫瘤PMN-MDSC對鐵死亡的敏感性 ， Gabrilovich團隊分析了Zilionis等人發表的非小細胞肺癌單細胞轉錄組數據集[6] ， 并發現腫瘤PMN的鐵死亡特征顯著高于外周血PMN、其他骨髓細胞和腫瘤T淋巴細胞（圖2） 。
此外 ， 他們還通過質譜技術檢測了腫瘤PMN-MDSC、骨髓和脾臟分離細胞中鐵死亡特征性物質（AA-PEox：花生四烯酸）的含量 ， 發現腫瘤PMN-MDSC中具有較高的AA-PEox的積累 ， 表明腫瘤PMN-MDSC具有更高的鐵死亡敏感性 。
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圖2.單細胞測序檢測不同細胞中鐵死亡相關基因的表達
為進一步明確鐵死亡對PMN-MDSC的影響 ， Gabrilovich團隊使用細胞凋亡（z-VAD-FMK）、鐵死亡（ferrostatin-1）和壞死性凋亡（necrostatin-1）抑制劑 ， 分別處理脾臟PMN-MDSC和腫瘤PMN-MDSC ， 發現相比于脾臟PMN-MDSC ， 鐵死亡抑制劑可顯著提高PMN-MDSC的活力（圖3） 。
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【《自然》：中性粒細胞竟會自殺給癌細胞加buff！】圖3.鐵死亡抑制劑可顯著提高腫瘤PMN-MDSC的活力
考慮到PMN-MDSC的主要功能是免疫抑制 ， 因此 ， Gabrilovich團隊進一步探討了鐵死亡對腫瘤PMN-MDSC免疫抑制活性的影響 。
他們發現 ， 鐵死亡藥理學抑制劑liproxstatin-1可顯著抑制PMN-MDSC的免疫抑制活性 ， 且使用liproxstatin-1干預腫瘤PMN-MDSC后 ， 其對CD3/CD28活化T細胞的抑制活性顯著降低（圖4） 。
由此可見 ， 鐵死亡在腫瘤PMN-MDSCs的免疫抑制活性中起重要作用 。
圖4.鐵死亡抑制劑liproxstatin-1對PMN-MDSC免疫抑制能力的影響
隨后 ， Gabrilovich團隊進一步探討了腫瘤PMN-MDSC中鐵死亡發生的機制 。
他們首先評估了鐵死亡誘導關鍵蛋白Alox12/15對腫瘤PMN-MDSC基因表達譜的影響 ， 發現Alox12/15的缺失可導致補體活化、中性粒細胞介導的免疫反應、單核細胞趨化性 ， 以及抗原加工和呈遞相關的基因上調（圖5） ， 表明PMN-MDSC中鐵死亡缺陷會導致PMN激活相關的基因上調 。
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圖5.Alox12/15缺失對PMN-MDSC基因表達譜的影響
代謝組分析表明 ， Alox12/15缺陷的PMN-MDSC中嘌呤核苷酸降解途徑上調 ， 表明PMN-MDSC中鐵死亡缺陷與蛋白質合成相關途徑的上調有關 。