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腫瘤|《自然》子刊：放療+雙免疫，難治腫瘤終于松動了

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結腸癌（CRC）是免疫療法效果較差的腫瘤之一 。 結腸癌存在錯配修復缺陷（dMMR）或高度微衛星不穩定（MSI-H）時 ， 有明確的臨床證據表明免疫治療的作用 ， 但 絕大多數微衛星穩定（MSS）的結腸癌患者不能從免疫治療中獲益[1] 。
胰腺導管癌（PDAC）是最具有免疫抵抗力的腫瘤之一 ， 迄今為止 ，單藥免疫治療已被證明在臨床上無效 ， 需要針對免疫治療耐藥性機制的多模式治療[2] 。
放療除具有良好的腫瘤殺傷作用外 ， 還可激活宿主免疫系統 。 放療可以調節腫瘤表型 ， 增強抗原呈遞和腫瘤免疫原性 ， 增加細胞因子的產生并改變腫瘤微環境 ， 使免疫系統能夠破壞腫瘤 ， 可能通過遠端效應來增強免疫治療效果 。 因此 ，放射治療與免疫治療藥物的結合 ， 在理論上是可以增強抗腫瘤效果[3] 。
在既往的研究中發現 ， 放療聯合CTLA-4抑制劑能夠改善預后 ， 但常出現耐藥性 ， 耐藥原因通常是PD-L1上調和T細胞的衰竭 。 腫瘤表達的PD-L1可以使其在CTLA-4抑制劑治療期間發生逃逸 。 而添加PD-L1抑制劑后 ， 可增強抗腫瘤效果[4] 。
而對于MSS CRC與PDAC患者 ， 單獨應用免疫治療時 ， 治療效果收效甚微 。 如果將放療聯合雙免疫治療時 ， 是否能出現1+1＞2的效果呢？
答案是肯定的！
近期 ， 由哈佛醫學院的麻省總醫院David T. Ting教授領銜的研究團隊 ， 在《自然·癌癥》雜志發表了一項單臂、非隨機、Ⅱ期臨床試驗成果 ， 研究的 主要終點是疾病控制率（DCR）[5] 。
他們發現 ，MSS CRC與PDAC患者經放療聯合伊匹木單抗+納武利尤單抗治療后 ， 可以改善患者的預后 。 此外 ， 他們還發現 ，在疾病控制的患者腫瘤中 ， 自然殺傷性細胞（NK）數量較多 ， 人內源性逆轉錄病毒K族（HERV-K）的表達水平較高 。

腫瘤|《自然》子刊：放療+雙免疫，難治腫瘤終于松動了
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▲ 論文首頁截圖
接下來咱們就一起來看看這個研究是怎么做的 。
Ting教授團隊開展的這項研究納入了40名CRC患者 ， 只有1名CRC患者在入組前為疾病控制狀態（SD） ， 其余患者均為疾病進展狀態（PD） 。 25名PDAC患者 ， 均在入組前化療均以失敗告終 ， 1名患者入組前接受過免疫治療 ， 并無明顯受益 。 經免疫組化或PCR證實 ， 所有被入組患者均為MSS型 ， 并存在腫瘤轉移 。
治療方案上 ， 該研究一周期療程為42天 ， 入組后第1天給予納武利尤單抗（240mg）和伊匹木單抗（1mg/kg） ， 每隔兩周給予1次納武利尤單抗 ， 也就是第15、29天給予納武利尤單抗（240mg） 。在第二周期治療時 ， 給予患者上述治療及共計為24Gy的放療（分三次給予） 。 后續治療方案同第一周期 ， 直至疾病進展或出現嚴重不良反應 。
在第一周期治療后 ， CRC組中9名患者因疾病進展、4名患者因藥物毒性未進行后續治療 。 PDAC組中8名患者因疾病進展未進一步治療 。

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▲ 入組流程圖
先來看CRC患者的情況 。
40名CRC患者的疾病緩解率（DCR）為25% ， 客觀緩解率（ORR）為10% ， 中位無進展生存期（PFS）為2.4個月 ， 中位生存期（OS）為7.1個月 。 其中 ，27名 接受了放療的患者 ， DCR為37% ， ORR為15% ， 中位PFS為2.5個月 ， 中位OS為10.9個月 。
再來看PDAC患者的情況 。
25名PDAC患者的DCR為20% ， ORR為12% ， 中位PFS為2.5個月 ， 中位OS為4.2個月 。 其中 ，17名 接受放療的患者DCR為29% ， ORR為18% ， 中位PFS為2.7個月 ， 中位OS為6.1個月 。