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腫瘤|《自然》子刊：放療+雙免疫，難治腫瘤終于松動了( 二 )

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在CRC組和PDAC組各有一名患者在接受了放療聯合雙免疫治療后完全緩解（CR） 。

腫瘤|《自然》子刊：放療+雙免疫，難治腫瘤終于松動了
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▲ b圖為全部CRC及PDAC的OS曲線 ， d為雙免疫基礎上進行了放療的CRC及PDAC患者的OS曲線
為了探究兩組患者預后是否與治療前后的腫瘤突變負荷（TMB）值相關 ， Ting教授團隊還給腫瘤活檢組織做了全外顯子組測序（WES）檢測TMB值 。
其中 ， CRC患者和PDAC患者各17名 ， 共41個樣本 。 從測序結果來看 ，治療前 ， 治療期間 ， 或治療后的TMB值都很?。ㄐ∮?0） ， 且沒有顯著變化 。
隨后 ， Ting教授團隊進一步分析了常見的基因突變 ，他們發現CRC及PDAC常存在KRAS和TP53 突變 ， CRC還存在APC突變 。 此外 ， DNA損傷與修復通路基因上常出現DDX11突變（CRC組4/11 ， PDAC組4/10） ， 及FANCD2突變（CRC組2/13 ， PDAC組2/10） ， 但沒有特定的DNA損傷和修復通路基因突變與反應或疾病穩定性有關 。
值得一提的是 ，CRC的4號患者（PR）及PDAC的41號患者（CR）均存在6個DNA損傷與修復突變 ， 暗示著這些基因具有潛在預測能力 ， 但試驗目前沒有足夠的樣本量得出明確結論 ， 需進一步的試驗證實 。

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▲ 基因突變類型
為了進一步明確腫瘤預后異質性背后的原因 ， Ting教授團隊還開展了單細胞RNA測序 。
【腫瘤|《自然》子刊：放療+雙免疫，難治腫瘤終于松動了】在單細胞RNA測序熱點圖中 ， 他們發現 與上皮細胞-間充質轉化（EMT）相關基因 ， 在SD/PR/CR（n=5）患者中表達顯著高于PD（n=7）患者 。
既往研究表明 ， NK細胞的數目及HERV RNA的表達與免疫治療效果相關[6,7] 。 為了證實這一觀點 ， Ting教授團隊還開展了轉錄組分析及免疫細胞浸潤分析 。
結果顯示 ，在SD/PR/CR患者的腫瘤組織中 ， 自然殺傷細胞（NK cells）數目水平高 ， AluYb9 ， HERVK ， HERV_LTRa ， LTR35 和 MER34C2的RNA重復序列水平也顯著高于PD患者 。 不過 ， 從現有的資料來看 ， 在這些RNA重復序列中 ， 只有HERVK具有編碼蛋白的能力 。

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▲ c.免疫細胞百分比熱點圖 d.治療前靜止NK細胞百分比
總的來說 ， 這個研究證明了放射治療聯合雙免疫治療對于MSS轉移性CRC和PDAC的影響 ， 表明 放療可以提高免疫檢查點抑制劑的反應率 ， 為MSS CRC和PDAC患者提供了治療新思路 。
此外 ， 腫瘤組織中的 NK細胞及HERV-K或許可以作為免疫治療的潛在預測生物標志物 。

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參考文獻
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