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腫瘤|BJC：他汀防癌的“開關”找到了！科學家再次發現，他汀的使用與腸癌風險降低有關，獲益人群或表達一個特定基因丨臨床大發現

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近年來 ， 他汀類藥物對健康的益處不斷刷新人們的認知 。
例如 ， 奇點糕在之前的文章中曾介紹過：他汀類藥物或能促進健康腸菌在肥胖患者體內激增；與心衰患者癌癥風險下降16% ， 癌癥死亡風險下降26%相關 。
還有研究表明 ，長期使用他汀類藥物與結直腸癌發生風險降低有關 ， 但其作用機制目前尚不清楚 。
近日 ， 來自荷蘭萊頓大學醫學中心的James C.H. Hardwick等研究人員開展了一項大型隊列研究 ， 他們發現 他汀類藥物的使用確實與結直腸癌的發生風險降低22%有關 。
尤其值得一提的是 ，他汀類藥物的使用與SMAD4表達陽性的結直腸癌發生風險降低有關 ， 而與KRAS和BRAF突變的結直腸癌發生風險竟然無關 。 該項研究結果發表在《自然》出版社旗下的腫瘤領域權威期刊 British journal of cancer [1] 。

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論文首頁截圖
他汀類藥物 （洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等）是臨床常用的降脂藥 。 現有的文獻證據表明 他汀類藥物的使用與結直腸癌的發生風險降低有關 ， 但這種風險的降低在不同研究中差異很大[2] 。 考慮到結直腸癌是一種分子異質性疾病 ， 他汀類藥物敏感性可能因分子亞型而異 。
從作用機制上看 ， 他汀類藥物抑制甲基戊二酸酯合成中的3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A (HMG-CoA)的還原速度[3] 。 抑制甲戊酸途徑不僅會破壞膽固醇的合成 ， 還會 破壞對KRAS前酰化至關重要的法尼基焦磷酸 。
考慮到大約40%的結直腸癌具有激活的KRAS突變[4] ， 因此 ， 有研究人員推測： 他汀類藥物降低結直腸癌發生風險是通過抑制KRAS ， 進而抑制RAS/RAF通路實現的[5] 。

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不過 ， Hardwick提出了一種不一樣的作用機制 。 他認為 ，他汀類藥物是通過激活骨形態發生蛋白（BMP）途徑作用于結直腸癌[6] 。
這一猜想是基于他汀類藥物激活骨中BMP通路 [7] ， 以及BMP通路在結直腸癌中發揮關鍵作用的證據[8 ， 9] 。 具體來說 ， 在體外和嚙齒動物的研究中 ， 他汀類藥物的作用依賴于BMP通路的核心元素SMAD4的表達 。他汀類藥物抑制了SMAD4陽性癌細胞的生長 ， 但促進SMAD4陰性癌細胞的生長[6] 。
如果這些發現在人類中也成立 ， 那么他汀類藥物的使用應該會降低表達SMAD4的腫瘤的發生風險 。 同樣的道理 ， 如果他汀類藥物通過抑制KRAS發揮作用 ， 那么他汀類藥物的使用與結直腸癌發生風險降低之間的關系將會受到KRAS和BRAF激活突變的影響 。

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因此 ， Hardwick的主要目的是探索他汀類藥物使用與結直腸癌發生風險的關系 ， 以及這種關系是否隨腫瘤中SMAD4的表達或KRAS和BRAF突變的存在而變化 。
為此 ， Hardwick團隊開展了一項以人群為基礎的大型隊列研究 。 在荷蘭的兩個登記系統里獲取了69272個他汀類藥物使用者 ， 以及94753個非他汀類藥物使用者的相關信息 。
總的來看 ，與不服用他汀類藥物組相比 ， 服用他汀類藥物組的男性和糖尿病患者占比更大 。 但除此之外 ， 兩組在年齡、隨訪時間、炎癥性腸病、腺瘤切除、非甾體抗炎藥使用和絕經后激素方面沒有顯著的臨床差異 。
在研究期間 ，1188個人患了結直腸癌 。 在調整了一些因素的影響之后 ， 他們發現 他汀類藥物的使用與結直腸癌的發生風險降低22%有關（風險比為0.78） 。隨著他汀類藥物治療時間的延長 ， 結直腸癌發生的風險也在降低 。