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腫瘤|JCO：這個癌癥患者群體，一線治療不應考慮免疫療法

治療化療患者臨床腫瘤癌癥一線群體免疫治療亞組隊列帕博利Sundar

免疫檢查點抑制劑（ICIs）作為當前免疫療法的主力之一 ， 在多種腫瘤的治療中都似乎都有著亮眼的表現 。 不久前美國FDA已批準納武利尤單抗及帕博利珠單抗作為進展期胃食管腺癌（GEAC）的一線治療 ， 而 帕博利珠單抗用于人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性胃癌患者的治療也得到了快速批準[1] 。
然而 ，由于腫瘤免疫微環境的高度異質性 ， 免疫治療對腫瘤的總體有效率仍不夠理想 ， 而免疫治療與其他治療方案的聯合也并非都能達到協同性的效果 。 事實上 ， 當前有關ICIs聯合多種治療手段的研究層出不窮 ， 人們似乎更為關注免疫聯合治療所帶來的經濟學影響 。 這也促使研究者們需要篩選出真正能從免疫治療中受益的群體 ， 從而真正改善腫瘤患者的預后 。
既往研究發現在PD-L1高表達的GEAC患者中 ， 納武利尤單抗聯合化療相比于單獨化療而言 ， 確實可改善患者的生存期[2] 。 那么 對于PD-L1低表達的GEAC患者 ， ICIs的治療效果究竟如何呢？
這個問題很快迎來了答案 。
近日 ， 來自 新加坡國立大學癌癥研究所的Raghav Sundar教授團隊 ， 在《臨床腫瘤學雜志》發文 ， 他們通過對3個GEAC臨床隊列進行回顧性分析 ， 發現 在PD-L1低表達的患者中 ， 行化療+PD-L1抑制劑與單純化療相比 ， 患者總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）均無明顯差異（P=0.678）[3] 。
這一結果表明 ，在PD-L1低表達的GEAC患者中 ， 化療基礎上聯用ICIs并未使患者有明顯的臨床獲益 。
▲ 文章首頁截圖
Sundar教授團隊通過在EMBASE ， Scopus ， PubMed ， Web of Science及ASCO 等數據庫 ， 對關于進展期GEAC患者行免疫治療的III期臨床研究進行檢索 ， 并對結果進行逐步篩選篩選 ， 僅納入同時包括患者KM曲線及PD-L1綜合陽性評分（CPS）的臨床研究隊列 。

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▲ 圖1：研究的PRISMA流程表
最終只有三個臨床隊列符合要求：CheckMate-649[2] ， KEYNOTE-062[4] ， 及KEYNOTE-590[5] 。 其中KEYNOTE-590隊列中有一小部分患者（19/749人 ， 2.54%）缺乏PD-L1 CPS評分 ， 不過相對整體而言可以忽略不計 。
接下來 ， 研究者們選擇CheckMate-649隊列中PD-L1 CPS＜1 及 CPS＜5的患者亞組 ， 對其OS及PFS的KM曲線采用KMSubtraction算法[6]進行重新分析；此外 ， 他們也對KEYNOTE-590隊列中PD-L1 CPS＜10的食管癌患者組、KEYNOTE-062隊列中PD-L1 CPS 1-9分的胃癌患者組進行分析 ， 結果發現 在各亞組患者中 ， ICIs+化療組相比于單獨化療組并未改善患者的OS及PFS（圖2） 。

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▲ 圖2：各臨床隊列亞組KMSubtraction重建后的OS（A）和PFS（B）森林圖
具體而言 ， 在CheckMate-649隊列的PD-L1 CPS 1-4分的亞組患者中 ，納武利尤單抗聯合化療組與單純化療組患者的OS無明顯差異（HR=0.950 ， P=0.678；圖3A）；與之類似 ， 在KEYNOTE-062隊列CPS 1-9分的亞組患者中 ，與單純化療組相比 ， 帕博利珠單抗組（HR=1.027 ， P=0.827） 及帕博利珠單抗聯合化療組（HR=0.836 ， P=0.141）對患者OS的改善也不顯著（圖3B） 。

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▲ 圖3：CheckMate-649及KEYNOTE-062隊列亞組KMSubtraction分析后的OS
同樣地 ， 在CheckMate-649（圖4A）及KEYNOTE-062（圖4B）隊列的PD-L1低表達亞組中 ，免疫治療的加入也未能延長患者化療后的PFS 。 此外 ， 他們還發現 帕博利珠單藥組與化療組相比 ， 患者的PFS反而顯著縮短（HR=2.092, P＜0.01） 。