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高通量代謝組學四路篩選法,揭秘“神藥”二甲雙胍延長壽命的機制( 二 )

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代謝組學文獻分享 ， 因此 ， 將研究重點放在精氨酸分解代謝上 ， 單或雙倍突變株能夠積累胍丁胺 ， 誘導宿主Pacs-2::GFP表達 。 四倍突變株 ， 則不會積累胍丁胺 ， 無法上調Pacs-2::GFP的表達 ， 這意味著是胍丁胺而不是精氨酸起到了調節宿主代謝的作用（圖3A） 。 通過外源性補充進一步研究胍丁胺的作用 ， 胍丁胺延緩了蠕蟲的發育和生殖輸出 ， 上調了Pacs-2::GFP的表達（圖3B） ， 并延長了壽命（圖3C） 。 之后作者使用大腸桿菌OP50的代謝模型來確定營養的補充對胍丁胺產生的影響 。 代謝模型的結果顯示糖不會使細菌胍丁胺的量增加 ， 而核苷酸、氨基酸和多肽會增加細菌胍丁胺的生產能力 。 這與從四路篩選中得到的數據一致 。
圖3
3.服用二甲雙胍治療的患者 ， 胍丁胺的生成能力增強
為了確定細菌胍丁胺的產生與人類二甲雙胍治療之間是否存在聯系 ， 作者調查了二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的微生物群中是否有胍丁胺的增加 。 在1258名人類參與者組成的隊列中 ， 二甲雙胍治療的2型糖尿病患者（n=76；圖4）的胍丁胺生產能力顯著高于未治療的2型糖尿病患者（n=57）、健康肥胖對照組（n=492）、健康對照組（n=633） 。 未經治療的2型糖尿病患者與健康肥胖對照組相比 ， 胍丁胺生產能力沒有差異 ， 與健康對照組相比僅略有增加 。 代謝組學文獻分享 ， 瑞典和丹麥隊列觀察到類似的結果 。 研究人員還觀察到 ， 在隊列中添加富氮化合物后 ， 人類腸道微生物群落的胍丁胺生產能力增強 。 即使在控制體重和年齡等這些外在因素之后 ， 胍丁胺的產生與二甲雙胍的治療狀態任然呈現密切相關 。
高通量代謝組學四路篩選法,揭秘“神藥”二甲雙胍延長壽命的機制
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圖4
4.細菌介導宿主脂肪酸氧化能夠延長宿主壽命
作者對秀麗隱桿線蟲宿主進行了多組學分析 。 利用轉錄組學分析顯示誘導二甲雙胍的長壽表型的基因中 ， 富集最明顯的是過氧化物酶和脂肪酸代謝通路 。 代謝組學文獻分享 ， 研究發現二甲雙胍能夠上調脂質代謝相關基因（圖5A） ， 特異性降低脂滴的大小和豐度（圖5B） ， 同時能夠增加大腸桿菌OP50上飼養的蠕蟲的過氧化物酶的豐富度（圖5C） 。 值得注意的是 ， 這種效應在生長在?crp細菌上的蠕蟲中沒有發現 。
由此作者對游離脂肪酸和結合脂肪酸分析后 ， 發現二甲雙胍顯著改變了24種脂肪酸中的16種（圖5D） 。 這些觀察結果與細菌Crp介導二甲雙胍對宿主脂質代謝影響的關鍵作用一致 。
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圖5
百趣代謝組學分享—總結
作者利用四路篩選方法結合微生物群落建模 ， 捕獲二甲雙胍誘導的微生物的功能特征 ， 這些特征無論是在蠕蟲上還是人類上都是保守的 ， 并為今后研究復雜的宿主-微生物-藥物-營養物相互作用提供了實驗策略 。 了解了營養環境如何通過微生物群調節藥物作用 ， 并通過代謝模型找到潛在的代謝途徑會有助于給患者或有需要的人提供飲食指南 ， 以得到最大的治療效果和減少胃腸道副作用 。 代謝組學文獻分享 ， 通過藥物相互作用協調細菌的代謝可能會為改善宿主健康和壽命的個性化藥物提供一條有前途的研發道路 。
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