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高通量代謝組學四路篩選法,揭秘“神藥”二甲雙胍延長壽命的機制

健康知識養生常識

作者：百趣代謝組學
研究背景
目前據統計中國糖尿病患者人數達9700萬以上 ， 數量達到世界第一 。 這其中2型糖尿病占到了90%以上 。 二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線“明星”藥物 ， 因其較少出現低血糖和體重增加副作用而受到廣大患者和醫生的青睞 。 代謝組學文獻分享 ， 而該藥在治療糖尿病的同時 ， 近些年被發現該藥還兼職抗衰老的作用 。 有研究發現糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者在接受二甲雙胍的治療后的生存時間明顯的長于其他的糖尿病患者 ， 正常來說糖尿病患者由于疾病的原因會導致短壽8年左右 。 而二甲雙胍是如何起到抗衰老的作用的呢？
發表在Cell上的Host-Microbe-Drug-NutrientScreenIdentifiesBacterialEffectorsofMetforminTherapy這篇文章給了我們一個答案 。
文中從四路入手詳細的講述了二甲雙胍會引起長壽的機制 。 從線蟲到人類 ， 二甲雙胍對宿主生理的影響是通過與微生物相互作用方式來調節的 。 營養這一外在因素在調節宿主和微生物生理以及藥物治療疾病的療效方面也起著關鍵作用 。 代謝組學文獻分享 ， 事實上 ， 二甲雙胍對宿主的影響也是取決于飲食攝入 。 然而 ， 微生物以何種營養依賴的方式調節這些效應的確切機制仍不清楚 。 所以作者設計了一個高通量的四路篩選法（四路：宿主-微生物-藥物-營養）為二甲雙胍在人類中起到長壽效應提供了一個潛在的解釋 。 接下來跟小編一起來看看作者是怎樣研究的吧 。
研究結果
宿主-微生物-藥物-營養
1.篩選出整合藥物和營養的信號中樞
由于二甲雙胍在秀麗隱桿線蟲體內誘導了一種類似于飲食限制的機制來調節機體壽命 ， 因此作者使用轉基因報告基因Pacs-2::GFP來驗證這一假設 ， Pacs-2::GFP的表達是飲食限制條件下轉錄反應的一個指標 。 正如預測的 ， 從（圖1A）中可以看出二甲雙胍削弱了細菌生長的能力 ， 延長宿主壽命(圖1B) ， Pacs-2::GFP表達增加(圖1C) ， 隨著二甲雙胍濃度的增加而顯著變化 。 代謝組學文獻分享 ， 至關重要的是 ， 這些影響的大小因生長營養介質的不同而不同 ， 這表明營養成分在其中起到重要作用 。
圖1
從富集分析結果來看 ， 糖、多肽、氨基酸（如L-絲氨酸）和核苷酸（如腺苷）類的營養物質能夠使二甲雙胍對細菌生長產生影響（圖1E、1F） 。
高通量代謝組學四路篩選法,揭秘“神藥”二甲雙胍延長壽命的機制
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圖1
為了更好地理解四路篩選中代謝物及通路信號途徑與宿主生理調節之間的機制聯系 ， 作者對使用和不使用二甲雙胍的大腸桿菌進行了蛋白質組學分析(圖2A) 。 二甲雙胍的治療效果與特定的KEGG途徑顯著相關 ， 如上調三羧酸（TCA）循環、下調糖酵解以及通過精氨酸N-琥珀酰轉移酶（AST）途徑降解精氨酸(圖2B) 。 代謝組學文獻分享 ， 作者還研究了11種細菌轉錄因子（TFs）在二甲雙胍中對細菌生長、宿主代謝以及壽命起到的作用 。 細菌TFs的缺失并不意味著對二甲雙胍產生了耐藥性(圖2C) 。 在分析這些細菌TFs對宿主代謝和壽命的影響時發現細菌Crp（C反應蛋白）和ArgR的缺失顯著降低了蠕蟲Pacs-2::GFP的上調（圖2D） 。 由此得出細菌Crp和ArgR分別是二甲雙胍延長宿主壽命所必需的全部和部分物質(圖2E、圖2F) 。
高通量代謝組學四路篩選法,揭秘“神藥”二甲雙胍延長壽命的機制
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圖2
2.利用代謝組學方法研究二甲雙胍對宿主代謝和壽命的影響
Crp調節著細菌的各種代謝過程 。 為了了解大腸桿菌中與宿主壽命相關的Crp的代謝變化 ， 利用代謝組學方法來觀察代謝產物水平發生的變化 。 分析顯示經二甲雙胍處理的大腸桿菌OP50和?crp的代謝譜之間存在顯著差異 。 為了檢測細菌代謝產物在調節宿主生理上的重要性 ， 構建了大腸桿菌突變體 。 在這些基因缺失株中 ， 只有一個突變了speB基因的株能分解胍丁胺 ， 使宿主Pacs-2::GFP表達顯著增加 。