淺談腸炎研究:探索炎癥性腸病（IBD）發病機制與治療研究新方向 _健康小知識

IBD是一類病因尚不明確的慢性、特發性消化道疑難雜癥,主要包括潰瘍性結腸炎(UlcerativeColitis,UC)和克羅恩病(Crohn’sDisease,CD)兩種疾病表型。 IBD具有無法治愈、病程反復、治療困難、好發于青壯年的特點[3] 。臨床上,IBD病人普遍存在腹痛、腹瀉、低燒、營養不良等癥狀。其中,UC病人會普遍出現膿血便和局限于結腸黏膜上層的炎癥、潰瘍等癥狀[4];而CD病人可在整個消化道范圍內出現慢性炎癥反應,表現出腸腔狹窄、瘺管、腸梗阻等疾病表現。此外,如果IBD病人不能實現有效的疾病控制,腸道癌變的風險將隨著患病年限的推移而快速上升,最終將誘發小腸和結腸癌變[5] 。

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圖1UC和CD的腸道表現
誘發IBD發病的四大因素:免疫、遺傳、環境、微生物
目前,針對IBD的致病機制仍然沒有統一的結論。免疫、遺傳、環境、微生物被普遍認為是誘發IBD發病的四大因素。
在基因層面,目前已經發現約250個基因位點與IBD有關,包括與上皮屏障、免疫反應、細胞自噬、細胞凋亡、氧化應激相關的基因[6] 。這說明在IBD發病機制中存在基因與免疫系統以及腸道上皮之間的復雜關聯。
在免疫層面,IBD的慢性炎癥反應與免疫系統的調節失衡和過度激活存在直接聯系(圖4) 。一般認為,免疫系統的激活起始于結腸上皮的破損和外界抗原的入侵,最初會引起固有免疫的激活,樹突細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞等會參與到這個過程中。而隨著免疫系統和消化道炎癥的反復激活,最終將逐漸形成不可逆的慢性炎癥,這主要與適應免疫的激活有關。其中,Th1和Th17細胞及其相關炎性因子的激活被認為與CD發病有關;而Th2和Th17細胞及其相關炎性因子的激活被認為與UC發病有關。此外,調節T細胞、固有淋巴細胞、B細胞等也參與到了IBD的免疫進程中[7] 。

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圖2免疫系統在UC發病機制中的調控作用[7]
在環境層面,眾多環境因素都與IBD的發病存在直接或間接的聯系(圖5) 。城市化因素、空氣污染、抗生素攝入、吸煙、消化道感染、日常飲食結構、精神壓力等因素都會影響IBD的發病概率[8] 。

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圖3影響UC發病的主要環境因素[8]
在微生物層面,腸道菌群是維護結腸上皮微環境穩態的重要因素。目前已有大量文獻表明腸道菌群的紊亂會加速IBD的疾病進展。 IBD病人的腸道菌群紊亂是腸道上皮微環境惡化的表現,主要表現在菌群多樣性的下降、菌群結構性的改變和潛在致病菌含量的升高[9] 。腸道菌群和宿主的互作也是導致IBD疾病進展的重要因素。
綜上所述,影響IBD發病的多種作用因素之間存在密切的相互關聯。而這種復雜的多維度相互作用,最終形成了一個系統的IBD作用機制網絡,這也給IBD發病機制的研究和臨床治療帶來了巨大挑戰。
尚未明確的IBD致病因素導致兩種治療研究方向
1、復雜的藥物療法
復雜的發病因素和未知的致病機制很大程度上限制了IBD的治療。臨床上針對IBD的治療主要分為藥物療法和手術療法兩類。在藥物療法中,對過度激活的免疫系統和炎癥的抑制是藥物的主要作用靶點。非甾體類抗炎藥物(美沙拉嗪、奧沙拉嗪)、皮質類固醇(強的松、布地奈德)、免疫抑制劑(環孢素、甲氨蝶呤)、生物制劑(英夫利昔單抗、阿達木單抗)等都被廣泛的應用于IBD的疾病治療中[10] 。需要指出的是,目前還沒有任何一款針對IBD治療的特效藥物,IBD的藥物療法普遍存在用藥流程復雜、用藥種類多等弊端。