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創新機制，舒格利單抗引領全新免疫治療之路

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創新機制，舒格利單抗引領全新免疫治療之路
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舒格利單抗 ， 全球首款同時獲批非鱗狀與鱗狀的PD-L1單抗 ， 革新晚期NSCLC治療格局！
在我國 ， 肺癌的死亡率位居所有惡性腫瘤之首 ， 而晚期非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌整體的一半以上 。 由于晚期NSCLC病因復雜 ， 治療難度較高 ， 近年來臨床上不斷探索新的靶向治療和免疫療法 ， 以滿足日益明顯的治療需求 。 其中 ， PD-1/PD-L1單抗已逐漸成為晚期NSCLC的基礎用藥 。 GEMSTONE-302研究表明 ， 創新性PD-L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）舒格利單抗聯合化療可為晚期NSCLC患者帶來持久的生存獲益 。
2021年12月20日 ， 舒格利單抗獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市 ， 成為首個針對IV期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的PD-L1單抗 。 為進一步了解舒格利單抗的臨床療效 ， 醫學界腫瘤頻道特邀北京協和醫院張力教授詳解舒格利單抗的作用機制、藥物設計特點、最新臨床數據 ， 對舒格利單抗的獲批進行觀點分享 。
PD-L1單抗和PD-1單抗同為ICIs ， 但作用機制仍有不同
2021年世界肺癌大會(WCLC）上更新的數據顯示 ， 舒格利單抗聯合化療顯著延長了未經一線治療的、IV期NSCLC患者的無進展生存期（PFS） ， 為晚期NSCLC患者提供了新的臨床治療選擇 ， 這也使得PD-L1單抗再次名聲大噪、大放異彩 。 既往對于PD-1和PD-L1兩個不同ICIs的了解 ， 只見于其作用靶點不同、藥物療效相似 。
事實上 ， PD-1和PD-L1抑制劑的作用機制也有所差異：PD-1與PD-L1兩者互為配體與受體 ， 但兩者并非僅一對一結合的關系 。 PD-1抑制劑除了能與PD-L1結合 ， 還可以和PD-L2結合 。 PD-L2不僅表達在腫瘤細胞 ， 還表達于淋巴細胞 ， 此外 ， 二型肺泡上皮細胞也有表達 。
因此 ， PD-1抑制劑與PD-L2位點結合后 ， 勢必會傷及到靶器官內的正常細胞；而PD-L1抑制劑直接作用于腫瘤細胞上表達的PD-L1 ， 完美避開PD-L2位點 ， 因而更具針對性 ， 在機理上也更不容易引起T細胞對正常組織的損傷 ， 可有效地避免間質性肺炎等副作用的發生 。 在不良反應發生率方面 ， 多項Meta分析均顯示 ， PD-L1抑制劑不良反應發生率低于PD-1抑制劑 ， 尤以間質性肺炎差異更為明顯[1] 。
在療效方面 ， PD-1和PD-L1抑制劑在臨床研究的布局上各有側重 ， 暫無相似或頭對頭研究的比對 ， 僅可從不同臨床研究來汲取臨床數據進行分析 。
獨特的藥效機理 ， 助力臨床免疫療效提升
舒格利單抗優異的臨床療效源于其獨特的藥效機理 。 舒格利單抗作為原研創新的PD-L1單克隆抗體 ， 隸屬于十四五國家重大新藥創制項目之一 ， 擁有自主知識產權 ， 是基于OMT（O-甲基轉移酶）轉基因動物平臺開發出的I類新藥 。
舒格利單抗是一種全人源、全長的IgG4抗PD-L1單克隆抗體 ， 臨床前研究顯示 ， 其對PD-L1具備高親和力 ， 能夠選擇性結合PD-L1 ， 阻斷腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1結合 ， 恢復T細胞的抗腫瘤活性 ， 發揮抑癌作用[2-3] 。
舒格利單抗還保留了抗體Fc段 ， 與巨噬細胞表面的Fcγ受體（FcγR）結合 ， 介導巨噬細胞吞噬病毒感染的細胞或腫瘤細胞 ， 用于識別和介導治療性抗體作用于腫瘤細胞 ， 誘導巨噬細胞進一步殺傷腫瘤 ， 這一重要機制稱為抗體依賴性細胞介導的細胞吞噬作用（ADCP） 。 ADCP作用一旦實現 ， 可使免疫系統發揮更大的作用[4] 。
創新機制，舒格利單抗引領全新免疫治療之路
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圖1.ADCP吞噬作用
除ADCP作用外 ， 舒格利單抗還避開了抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC） 。 而且其作為人源化抗體 ， 抗原性相對較小 ， 產生抗抗體（抗抗體效應一定程度上也是造成PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑單克隆抗體失效的原因之一）的幾率明顯減少 ， 也是其獨特的創新機制之一 。