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震驚：再生細胞領域出現重大爭議！張春立揭示膠質細胞或不可轉化為神經元

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神經損傷或退行性病變通常會引起神經元丟失和神經環路損傷 。 除了大腦海馬DG區、嗅球等存在新生神經元以外 ， 成年后大腦幾乎不再具備神經再生的能力 ， 因此依靠自身無法修復大量的神經元丟失 。 隨著技術的發展 ， 近年來通過將膠質細胞轉化為功能性的神經元已成為現實 ， 成為恢復神經元的關鍵策略 。
膠質細胞之所以能夠成為理想的轉化細胞來源 ， 關鍵在于損傷后它能夠及時響應 ， 迅速增殖 ， 補充膠質細胞 。
2021年9月28日德克薩斯大學西南醫學中心張春立研究團隊在神經再生領域放了一個“炸彈”：根據細胞譜系追蹤發現過表達NeuroD1并不會改變星形膠質細胞的命運 。
震驚：再生細胞領域出現重大爭議！張春立揭示膠質細胞或不可轉化為神經元
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研究人員通過比對不同血清型的AAV病毒轉染星形膠質細胞的效率 ， 最終選擇AAV5血清型 。 轉錄因子NeuroD1可將膠質細胞在原位轉化為神經元 。 通過在皮層注射攜帶NeuroD1和hGFAP啟動子的AAV5病毒后 ， 在第4天感染的細胞均為星形膠質細胞 ， 但在第17天后感染的細胞中80%為神經元 ， 這就表明大部分星形膠質細胞似乎是在NeuroD1幫助下改變了命運 ， 成了神經元 ， 這種命運的改變并不經歷未成熟神經元的中間階段 。
震驚：再生細胞領域出現重大爭議！張春立揭示膠質細胞或不可轉化為神經元
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然而后續的實驗表明事情并沒有那么簡單 ， 看見的有時候并不是真的 。 在另外的腦損傷模型中 ， 通過標記包括反應性星形膠質細胞的增殖細胞發現NeuroD1誘導重編程成為神經元的星形膠質細胞并不是這些損傷激活的反應性星形膠質細胞 。 通過Aldh1l1-CreER工具小鼠和R26R-YFP報告小鼠實現96%標記常駐的星形膠質細胞中 ， 也發現NeuroD1誘導形成的神經元并不來源星形膠質細胞 。
研究人員在NeuroD1誘導重編程之前通過病毒標記神經元 ， 隨后的實驗發現NeuroD1誘導重編程的神經元居然就是這類之前標記的神經元 ， 也就是說內源性神經元是NeuroD1誘導重編程的重要來源 ， 讓神經元A變成神經元B 。
上述這些結果表明病毒載體輔助下NeuroD1標記的神經元并不是由星形膠質細胞誘導而成的 ， 此外通過點突變使NeuroD1產生多個突變體 ， 這些突變體也能夠實現上述標記 。
那么為什么明明AAV-hGFAP標記的星形膠質細胞在NeuroD1過表達下就標記內源性神經元了？研究人員分別向皮層注射AAV5-hGFAP-GFPAAV5-hGFAP-mCheery混合病毒（記為GFP+mcheery組）和AAV5-hGFAP-GFPAAV5-hGFAP-NeuroD-mCheery混合病毒（記為GFP+NeuroD1mcheery組） ， 發現GFP+mcheery組標記的神經元數量很少 ， 此外在GFP+NeuroD1mcheery組中mcheery標記的神經元數量較多 ， 但GFP和mcheery雙標的神經元數量也很少 ， 這就表明NeuroD1可能廣泛地改變了hGFAP啟動子的特異性 。
之前的研究表明敲低紋狀體星形膠質細胞PTBP1后被重編程神經元 。 但研究人員通過多個策略有效降低星形膠質細胞PTBP1表達后卻不能實現星形膠質細胞到神經元的轉化 。
總的來說 ， 本文通過病毒和工具鼠發現過表達星形膠質細胞上的NeuroD1并不會誘導重編程成為神經元 ， 而是NeuroD1影響hGFAP啟動子的特異性 ， 最終表達在神經元上 。
在神經干細胞領域 ， 也存在重大爭議 ， 多個證據（人類組織和嚙齒類動物）表明確實在海馬區域存在神經再生 ， 其他明確的證據也支持海馬并不存在成年神經再生 。 隨著雙方更多的舉證 ， 開始懷疑標記神經干細胞的標志物是否合適 ， 隱藏在這個領域的迷霧 ， 也隨之慢慢撥開 。 對于NeuroD1能夠促進膠質細胞轉化為功能性神經元 ， Cell刊發的這篇文章提出質疑 ， 這引起廣泛關注 ， 未必是壞事 ， 真理越辯越明！