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帕金森病治療：從多巴胺替代進入疾病修飾時代

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帕金森病治療：從多巴胺替代進入疾病修飾時代


◎本報記者 陳祎琪
“焦慮、認知障礙和低血壓等癥狀往往在帕金森病患者身上同時出現 ， 而抑郁、直立性低血壓、睡眠障礙和腸胃問題可能會在患者身上有異于常人的表現 。 如何保證藥物效果和低副作用是一大挑戰 。 ”倫敦大學學院國立神經內科醫院神經學研究所教授Tom Foltynie在《帕金森病的藥物、手術及物理治療》中表示 。
帕金森病導致的公共疾病負擔日益沉重 ， 但目前的治療策略僅關注癥狀控制 。 因此 ， 《柳葉刀》指出 ， “我們迫切需要疾病修飾治療方法 ， 以預防步態和平衡障礙、認知障礙和癡呆、言語和吞咽困難等難治的致殘性癥狀的發展 。 ”
1 多巴胺替代療法
《柳葉刀》帕金森病系列的三篇論文都指出 ， 神經遺傳學的發展推動了人們對帕金森病的理解 ， 為未來的治療提供了方向 ， 也是目前研究的重點 。
帕金森病的主要病理變化發生在中腦黑質腹側的致密部 。 該區含有大量多巴胺神經元 ， 并傳訊給大腦基底核 。 該疾病導致患者致密部神經元大量死亡 ， 有些甚至喪失70%的神經元 ， 進而導致多巴胺的缺乏以及動作、邊緣系統等神經回路的故障 。
多巴胺替代療法就是針對這一癥狀使用相關藥物補充患者的多巴胺 ， 從而改善神經功能 。 20世紀60年代 ， 人們發現多巴胺的前體化合物左旋多巴對帕金森病具有治療效果 。 這種化合物能夠穿越血腦屏障進入神經中樞 ， 并在生物酶的作用下轉化成多巴胺 。 直到今天 ， 左旋多巴依然是治療帕金森病的主力藥物 ， 此外還包括多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥物以及金剛烷胺 。
“藥物治療帕金森在早期（最初使用的三四年）能較好控制患者癥狀 。 但四五年后 ， 由于藥物的脫靶效應 ， 藥效開始下降 。 ”上海瑞金醫院功能神經外科中心主任孫伯民提醒 。
2 手術治療
當藥物無法控制帕金森病癥狀時 ， 患者就要考慮手術干預 。 目前 ， 常用的手術方法有兩種 ， 一種是微創方法 ， 即植入腦起搏器的腦深層刺激手術 。 孫伯民介紹 ， 腦深層刺激手術適用于帕金森病晚期且無癡呆癥的患者 ， 但不推薦用于年齡過高且有基礎疾病的患者 。
另一種是無創方法 ， 即磁共振引導聚焦超聲腦部治療系統（腦部“磁波刀”） ， 適用于藥物難治性特發性震顫以及以震顫為主的帕金森病 。 “磁波刀治療不開刀 ， 不需要用麻藥 ， 它結合了磁共振的實時成像、實時測溫 ， 通過發射1000多束超聲波 ， 精準聚焦消融腦部治療靶點 。 ”孫伯民介紹 ， 該療法安全性較高 ， 大多數患者治療當天就能回家 ， 相當于門診治療 。
3 疾病修飾療法
學界認為 ， 使用多巴胺替代療法治療帕金森病雖然有顯著的臨床效果 ， 但不可忽視的短板是該療法“治標不治本” 。 藥物半衰期短、容易使患者產生行為波動 ， 且有胃腸道等方面的副作用 。 于是隨著神經科學以及遺傳學的進步 ， 科學家們開始探究更加深層的發病機制 ， 以便能夠進行干預 。 這種思路下的治療被稱為“疾病修飾療法” 。
目前主流觀點認為大腦黑質的病變與α-突觸核蛋白有關 。 在帕金森病患者腦中 ， 這種原本具有可溶性的蛋白質異常積聚 ， 形成纖維蛋白沉淀并最終導致神經細胞死亡 。 《帕金森病的發病機制》論文通訊作者、倫敦大學學院神經病學研究所臨床和運動神經科學系教授Huw R Morris指出 ， 這些病理過程與基因密切相關 。 “比如 ， 具有PRKN基因突變和主要線粒體功能障礙的患者表現出一種受限的細胞喪失模式 ， 主要局限在黑質紋狀體系統中 ， 沒有典型散發性帕金森病中所見的廣泛病理和非運動特征 。 而具有SNCA或GBA突變 ， 且α-突觸核蛋白病理明顯的患者在早期表現出非運動特征 ， 包括自主神經功能障礙和癡呆 ， 可能反映了全身和大腦中的廣泛病理 。 ”
從基因層面理解帕金森病還帶來重新定義該疾病的可能 ， 并為該病的基因篩查奠定基礎 。 目前已經確定七個基因作為單基因病因 ， 其中四個導致晚發性、常染色體顯性遺傳疾?。 碙RRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA） ， 三個導致早發性、常染色體隱性遺傳疾?。 碢ARKIN、DJ1和PINK1） 。 第八個基因GBA的變異是帕金森病最常見的遺傳風險因素 。
【帕金森病治療：從多巴胺替代進入疾病修飾時代】通過研究與基因相關的更加細化的病理過程 ， 未來人們有可能開發出針對專門靶點的藥物 ， 以干預帕金森病的病程 ， 實現延緩甚至扭轉 。 “盡管帕金森病的病因復雜 ， 爭議依然存在 ， 但我們應該從多巴胺替代時代進入疾病修飾時代 。 ”Huw R Morris在論文最后提到 。
與此同時 ， 針對運動障礙和其他運動癥狀的新藥正在開展臨床試驗 ， 涵蓋帕金森病多種已知機制的試驗也在進行中 。 應用機器人技術緩解步態障礙以及通過音樂療法干預非運動癥狀等非藥物治療措施顯示出可觀前景 。 此外 ， 《柳葉刀》提示 ， 不應忽視生活方式干預對于改善帕金森病癥狀的潛在價值 ， 特別是在身體活動和營養方面 ， 生活方式干預提供了一些在診所外、在患者家中進行照護的方法 。
4 衛生系統需做好準備
《柳葉刀》表示 ， 面對越來越多的帕金森病患者 ， 全球大多數衛生系統都沒有做好準備 。 雖然對專科照護的需求極為迫切 ， 但保障患者獲取基本藥物的道路仍然漫長 。
左旋多巴和卡比多巴是治療帕金森病的主要藥物 ， 但2017年的數據顯示 ， 110個國家中僅有37個國家的基層醫療系統常態化提供這兩種藥物 ， 其中非洲僅有3個國家 ， 東南亞國家無一供應 。
“另外 ， 非正式照護人員對許多帕金森病患者不可或缺 ， 但他們的經驗常常被忽略 ， 全球范圍內都缺乏對照護人員的支持 。 關于帕金森病的污名化也導致患者罹患更多的抑郁癥、有更高的共病率和死亡率 。 ”《柳葉刀》指出 ， 為了消除帕金森病的污名化以及該病是衰老自然結果的錯誤觀念 ， 應開展教育和宣傳 ， 尤其是針對照護者 ， 這將有助于降低誤診率 ， 改善帕金森病患者的預后 。
“延緩、中止或逆轉帕金森病進程的疾病修飾治療是未來研究致力的方向 。 與此同時 ， 通過改善為照護人員提供支持、確?；A藥物的可及性、提供共病的基礎照護和多學科照護等基本醫療和?？漆t療措施 ， 可以幫助全世界數以百萬計的患者獲得更好的照護 ， 從而大幅提高生活質量 。 ”《柳葉刀》指出 。
《醫學科學報》 (2024-02-02 第5版 封面)