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氣道粘液高分泌發病機制與呼吸系統疾病——國家兒童醫學中心( 二 )

健康知識養生常識


2.IL-1β/COX-2信號通路
IL-1β由單核/巨噬細胞、成纖維細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞和氣道上皮細胞等多種細胞產生 ， 但單核/巨噬細胞是其主要來源 。 IL-1β與相應的受體IL-1R結合后引起COX-2活性增強 ， COX-2催化花生四烯酸轉換為前列腺素H2 ， 在前列腺素E合成酶作用下轉化為前列腺素E2 ， 后者以一種自分泌的形式通過環磷酸腺苷/蛋白激酶A(CyclicAMP/proteinkinaseA ， cAMP/PKA)通路來上調MUC基因轉錄 。
3.p38MAPK通路
p38激酶為MAPK家族成員之一 ， 是高度保守脯氨酸導向的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 ， 可被多種炎癥信號激活 。 在四個異構體(α、β、γ、δ)中 ， p38α在炎癥細胞中最豐富 。 香煙煙霧、脂多糖、紫外線輻射、炎癥因子和氧化應激都可激活p38MAPK 。
4.EGFR介導的信號通路
慢性炎癥可刺激EGFR及其配體增多 ， EGFR的表達和活化與氣道上皮杯狀細胞增生、粘液產生呈正相關 。 募集到氣道而活化的中性粒細胞及其分泌產物在EGFR依賴的粘液產生過程中發揮著重要作用 。 活化的中性粒細胞可分泌TNF-α ， TNF-α能上調氣道上皮細胞EGFR的表達而直接刺激粘蛋白合成 。 中性粒細胞釋放的中性粒細胞彈性蛋白酶(Neutrophilelastase ， NE)能介導黏膜下腺體細胞和杯狀細胞脫顆粒 ， 并能活化膜結合蛋白激酶C ， 在TNF-α轉換酶作用下pro-EGFR配體裂解 ， 釋放出有活性的EGFR配體并與EGFR結合 ， 通過募集生長因子受體結合蛋白2(Growthfactorreceptor-boundprotein2 ， GRB2)使EGFR酷氨酸殘基磷酸化 ， 同時募集鳥苷酸釋放因子 ， 后者與Ras-GDP結合后 ， 將GDP換成GTP而活化Ras蛋白 ， Ras-GTP激活Raf-MEK-ERKMAPK級聯 ， MAPK途徑能激活核轉錄因子NF-κB ， 使細胞外信號傳至細胞核而觸發MUC基因轉錄 ， 這是一種通過配體依賴方式來誘導MUC的合成 。 此外 ， 活化的中性粒細胞也能釋放活性氧 ， 可通過配體依賴和非配體依賴兩種方式來誘導粘蛋白合成 。 可見中性粒細胞、NE、活性氧、EGFR和中性粒細胞凋亡在COPD粘液高分泌過程中起著重要作用 。
氣道粘液高分泌發病機制與呼吸系統疾病——國家兒童醫學中心
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總之 ， 氣道粘液高分泌發病機制復雜 ， 各因素間相互影響、相互作用 ， 針對單一靶點的治療往往難以達到理想效果 。 通過對細胞信號通路進行更深入的研究 ， 有助于發現更多、更有效的治療靶點 。 而目前臨床針對氣道粘液高分泌狀態基本上以抗膽堿能藥物聯合第一代抗組胺藥物應用為主 ， 抗膽堿能藥物包括：噻托溴銨、異丙托溴銨、氫溴酸東莨膽堿和硫酸阿托品 ， 第一代抗組胺藥的代表性用藥濕：撲爾敏 ， 具有抗過敏和抗組胺的雙重作用 。
氣道粘液高分泌發病機制與呼吸系統疾病——國家兒童醫學中心
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氣道粘液高分泌發病機制與呼吸系統疾病——國家兒童醫學中心
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