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COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周

健康知識養生常識

慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease ， COPD)是一種以持續氣流受限為特征的可預防、可治療的常見病 ， 病情呈進行性進展 ， 肺功能進行性減退 ， 嚴重影響患者的勞動能力和生活質量 ， 最終出現肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病和呼吸衰竭 。 COPD發病率、住院率、病死率高 ， 給社會和經濟造成了沉重的負擔 ， 至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位 ， 成為了全球性公共衛生問題 。 國內外學者對COPD氣道粘液高分泌進行了大量的研究 ， 現就其分子機制最新研究進展作一介紹 。
COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周
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一、氣道粘液高分泌是COPD的重要病理生理特征之一
正常氣道黏膜表面覆蓋少量粘液 ， 作為呼吸道黏膜的一層保護性屏障 ， 在清除外來有害物質的入侵中起重要作用 ， 保持氣道微環境的穩定 。 氣道粘液主要由氣道上皮杯狀細胞及黏膜下腺體合成的粘蛋白和氣道上皮細胞分泌的水分及電解質組成 ， 其中粘蛋白(Mucin ， MUC)是氣道粘液主要成分 ， 它的粘彈性和粘附特性起關鍵作用 ， 是粘液纖毛清除的基礎 。
在COPD的發生發展過程中 ， 由于感染、變應原、刺激性氣體和香煙煙霧等有害刺激因素的作用 ， 使炎癥細胞及釋放的多種炎癥細胞因子刺激黏膜下腺體增生肥大 ， 常伴有杯狀細胞增生/化生 ， MUC基因表達上調 ， 導致氣道粘液分泌亢進 ， 影響粘液的生物物理學特性 ， 表現為粘液的量和粘稠度明顯增加 。 持續過度分泌的粘液滯留于氣道 ， 一方面可導致并加重呼吸道氣流阻塞 ， 加速肺功能下降進程 ， 粘液過度分泌與第1秒鐘用力呼氣容積的下降有關；另一方面持續過度分泌為病原菌在氣道定植提供了有利條件 ， 加之COPD患者粘液腺與漿液腺比例增高 ， 溶菌酶、乳鐵蛋白等抗菌物質釋放減少 ， 導致反復呼吸道感染發生 ， 感染難以控制 ， 感染及其后續炎性效應產物又促進粘液高分泌 ， 從而形成惡性循環 。 COPD患者氣道粘液高分泌 ， 粘液纖毛清除功能失調 ， 呼吸肌無力而無力咳嗽 ， 遠端氣道阻塞 ， 明顯增加患者的住院率及病死率 。 氣道痰液的有效清除能減少氣道阻塞 ， 改善肺功能及運動耐力 ， 減少急性加重頻率 。 目前認為氣道粘液高分泌是COPD的重要病理生理特征之一 ， 存在于COPD發生、發展的各個階段 ， 氣道粘液高分泌已成為影響COPD病情及預后獨立危險因素 。
COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周
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二、調節氣道粘液高分泌的細胞信號轉導途徑
COPD氣道粘液高分泌是一個復雜的病理過程 ， 多種炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子和相關的細胞信號通路參與杯狀細胞增生、MUC合成、粘液分泌的調節 。 目前研究較多的是腫瘤壞死因子-α(Tumornecrosisfactoralpha ， TNF-α)介導的信號通路、白細胞介素-1β/環氧化酶-2(Interleukin-1beta/cyclooxygenase-2 ， IL-1β/COX-2)信號通路、p38絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase ， MAPK)通路和表皮生長因子受體(Epidermalgrowthfactorreceptor ， EGFR)介導的信號通路 。
1.TNF-α介導的信號通路
TNF-α主要來源于巨噬細胞 。 在TNF-α介導的信號通路中 ， TNF-α與分泌細胞的表面受體TNFR1結合并刺激其三聚化 ， 然后迅速募集多種信號蛋白至TNFR1的功能域 ， TNFR1相關死亡結構域蛋白(TNFR1-associateddeathdomainprotein ， TRADD)充當著支撐作用而與受體相互作用蛋白1(Receptor-interactingprotein1 ， RIP1)和腫瘤壞死因子受體相關因子2(TNF-receptor-associatedfactor2 ， TRAF2)組合成下游信號復合體 ， 通過活化IκB激酶使NF-κB抑制蛋白IκB磷酸化 ， 取消對NF-κB核定位信號的屏蔽 ， 活化的NF-κB隨即移入細胞核使MUC基因表達增加 ， 粘液合成增多 。