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COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周( 二 )

健康知識養生常識


COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周
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2.IL-1β/COX-2信號通路
【COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周】IL-1β由單核/巨噬細胞、成纖維細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞和氣道上皮細胞等多種細胞產生 ， 但單核/巨噬細胞是其主要來源 。 IL-1β與相應的受體IL-1R結合后引起COX-2活性增強 ， COX-2催化花生四烯酸轉換為前列腺素H2 ， 在前列腺素E合成酶作用下轉化為前列腺素E2 ， 后者以一種自分泌的形式通過環磷酸腺苷/蛋白激酶A(CyclicAMP/proteinkinaseA ， cAMP/PKA)通路來上調MUC基因轉錄 。
3.p38MAPK通路
p38激酶為MAPK家族成員之一 ， 是高度保守脯氨酸導向的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 ， 可被多種炎癥信號激活 。 在四個異構體(α、β、γ、δ)中 ， p38α在炎癥細胞中最豐富 。 香煙煙霧、脂多糖、紫外線輻射、炎癥因子和氧化應激都可激活p38MAPK 。 流感嗜血桿菌是COPD的常見致病菌 ， 研究發現不可分型的流感嗜血桿菌可通過TLR2-MyD88依賴p38MAPK通路的激活而上調MUC基因轉錄 ， 而PI3-K-Akt通路和TGF-β-Smad信號轉導通路的激活可干擾p38MAPK而下調MUC基因轉錄 。
COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周
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4.EGFR介導的信號通路
慢性炎癥可刺激EGFR及其配體增多 ， EGFR的表達和活化與氣道上皮杯狀細胞增生、粘液產生呈正相關 。 募集到氣道而活化的中性粒細胞及其分泌產物在EGFR依賴的粘液產生過程中發揮著重要作用 。 活化的中性粒細胞可分泌TNF-α ， TNF-α能上調氣道上皮細胞EGFR的表達而直接刺激粘蛋白合成 。 中性粒細胞釋放的中性粒細胞彈性蛋白酶(Neutrophilelastase ， NE)能介導黏膜下腺體細胞和杯狀細胞脫顆粒 ， 并能活化膜結合蛋白激酶C ， 在TNF-α轉換酶作用下pro-EGFR配體裂解 ， 釋放出有活性的EGFR配體并與EGFR結合 ， 通過募集生長因子受體結合蛋白2(Growthfactorreceptor-boundprotein2 ， GRB2)使EGFR酷氨酸殘基磷酸化 ， 同時募集鳥苷酸釋放因子 ， 后者與Ras-GDP結合后 ， 將GDP換成GTP而活化Ras蛋白 ， Ras-GTP激活Raf-MEK-ERKMAPK級聯 ， MAPK途徑能激活核轉錄因子NF-κB ， 使細胞外信號傳至細胞核而觸發MUC基因轉錄 ， 這是一種通過配體依賴方式來誘導MUC的合成 。 此外 ， 活化的中性粒細胞也能釋放活性氧 ， 可通過配體依賴和非配體依賴兩種方式來誘導粘蛋白合成 。 可見中性粒細胞、NE、活性氧、EGFR和中性粒細胞凋亡在COPD粘液高分泌過程中起著重要作用 。
COPD氣道粘液高分泌狀態機制研究進展――北京至道中醫研究院 賈曉周
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總之 ， COPD氣道粘液高分泌發病機制復雜 ， 各因素間相互影響、相互作用 ， 針對單一靶點的治療往往難以達到理想效果 。 通過對細胞信號通路進行更深入的研究 ， 有助于發現更多、更有效的治療靶點 。