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蛋白|乙肝新藥開發進度，一種在HDV有實質進展，另一種間接抑制cccDNA

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全球乙肝創新療法 ， 已經呈現多藥物靶點、多方向來針對乙肝病毒復制周期更多步驟 。 利用周末時間 ， 小番健康為大家科普一些藥研技術和新機制候選藥物 。
蛋白|乙肝新藥開發進度，一種在HDV有實質進展，另一種間接抑制cccDNA
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乙肝新藥開發進度 ， 一種在HDV有實質進展 ， 另一種間接抑制cccDNA
乙肝病毒和人類免疫細胞共存 ， 是經歷了長時間的演化而來 ， 簡單地講 ， 乙肝病毒已經形成了可以逃避免疫細胞識別和清除的方法 。 這一現象為開發乙肝治愈性療法帶來困難 。 以往科學家開發的核苷類藥物和干擾素 ， 它們所帶來的相關藥物已經大量使用于乙肝治療的臨床研究 。
細胞核中的乙肝病毒復制模板cccDNA ， 依照現有醫藥前沿技術是很難清除的 ， 因此 ， 科學家已經轉向針對HBV周期更多步驟開發的候選藥物 ， 它們作用原理和核苷或干擾素截然不同 ， 現在全球在研乙肝新藥多數目標定義為實現功能性治愈HBV 。
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針對乙肝病毒進入步驟 ， 科學家正在開發病毒進入抑制劑 ， 以吉利德科學公司的Bulvertide (Myrcludex B) 為例 ， 它是一種脂肽 ， 由47個氨基酸組成 ， 對應于與肝細胞牛磺膽酸鈉共轉運多肽 (NTCP) 結合的HBsAg前 S1 結構域 。 NTCP與HBV連接并將其運輸到肝細胞中 。
在1期健康受試者中 ， Bulvertide表現出良好耐受性 ， 并在此后的慢乙肝受試者中也關注到同樣結論 。 當然 ， 目前Bulvertide主要是作為治療丁肝病毒感染（HDV）的創新藥已在歐洲三個國家上市 ， 2022年吉利德科學還會推動Bulvertide在美國本土上市 ， 用于治療HDV感染 。 它在乙肝臨床研究中 ， 暫時沒有更多進展披露出來 。
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核心蛋白變構調節劑（CpAM）是我們最近一直在科普的乙肝新藥開發方向之一 。 核心蛋白（Cp）是由183個片段組成 ， 構成核衣殼的基本框架 。 N端區域介導組裝功能并維持Cp的同源二聚體結構 。 總有120個核心二聚體最終多聚化以形成二十面體核衣殼 。
Cp具有多方面功能 ， 比如容納/包裹HBV的基因組 。 它的精氨酸豐富的C端結構域 ， 尤其是介導pgRNA衣殼化 ， 同步逆轉錄并允許通過核孔進入引起核內轉運 。 一般而言 ， CpAMs相關乙肝候選藥物 ， 它們的作用機制是通過共價連接到二聚體-二聚體界面的疏水口袋 ， 進而干擾組裝的過程 ， 最終導致蛋白質四級結構的共價修飾 。
當然 ， 還有一些CpAMs還可以通過在HBV循環的前幾個步驟中 ， 分解核衣殼脫殼 ， 從而導致對cccDNA的間接抑制作用 。
小番健康結語：不得不說 ， 新藥研發的每個階段都是費時費力的 ， 把研究藥物研制出來以及動物實驗、臨床試驗都要漫長時間 。 在最近幾年來 ， HBV衣殼組裝調節劑或稱核心蛋白變構調節劑越來越多的進入臨床開發階段 ， 通過以上小番健康科普 ， 您已經對這種新藥物靶點有所了解 ， 它們的機制和核苷類還是有很大不同的 。
【蛋白|乙肝新藥開發進度，一種在HDV有實質進展，另一種間接抑制cccDNA】病毒進入抑制劑 ， 它的適應癥比較廣 ， 開發前景可能比核心蛋白變構調節劑更有優勢 ， 如針對乙肝病毒和丁肝病毒的病毒進入抑制劑 ， 就已有多款在研新藥處在臨床前或臨床開發階段 。