1. 首頁 > 健康養生 > >

突襲|《細胞》子刊：找到免疫細胞突襲腫瘤的“快速通道”！

治療腫瘤炎性內皮機制T細胞細胞血管Girard團隊相關突襲

免疫檢查點抑制劑（ICB）療法主要包括抗PD-1和抗CTLA-4抗體治療 ， 近年來 ， 它們延長了眾多癌癥患者的生存期 ， 給他們帶來了新的希望；但同時ICB治療也具有較大的局限性和一系列副作用 ， 這催促著全球科學家對其機制進行不斷探索 。
對于ICB治療 ， 腫瘤內淋巴細胞的浸潤是非常重要的一環 ， 以往眾多研究也已證明 ，腫瘤微環境中CD8+T淋巴細胞的存在跟ICB有效治療緊密相關 。 但是它們究竟是如何通過血管進入腫瘤內部的 ， 目前并不十分清楚 。
近日 ， 來自法國圖盧茲大學Jean-Philippe Girard課題組的研究人員在 Cancer Cell 期刊發表重要研究成果[1] 。 他們發現 ，腫瘤相關高內皮靜脈（TA-HEVs）是介導淋巴細胞進入腫瘤的主要場所 ， 提高TA-HEV內皮細胞（TA-HECs）的密度和成熟度能夠促進腫瘤CD8+T細胞浸潤 ， 改善ICB療效 ， 而且 ， TA-HEVs與黑色素瘤患者的ICB治療效果密切相關 ， 可以作為臨床治療有力的預測因素 。
突襲|《細胞》子刊：找到免疫細胞突襲腫瘤的“快速通道”！
文章圖片

我們知道 ， 腫瘤中CD8+T淋巴細胞的浸潤是ICB治療有效的關鍵 ， 理清控制淋巴細胞聚集到腫瘤內的機制是至關重要的 。 目前更多研究偏重于對腫瘤血管限制淋巴細胞浸潤的機制探索[2] ， 相反 ， 對腫瘤血管在促進淋巴細胞浸潤這方面擔任的角色了解甚少 。
因此 ， Jean-Philippe Girard團隊聚焦于TA-HEVs和TA-HECs ， 希望能從這部分腫瘤血管更直觀地探索出腫瘤免疫治療過程中淋巴細胞進入腫瘤內部的分子機制 。
Jean-Philippe Girard團隊選用了甲基膽蒽（MCA）誘導的小鼠纖維肉瘤模型 ， 他們發現 在免疫缺陷小鼠上誘導的腫瘤移植到野生型（WT）小鼠后會發生自然消退；然而在WT小鼠上誘導長出的腫瘤移植到新的WT小鼠后會繼續生長 。
他們在這兩種腫瘤的血管中均觀察到TA-HECs ， 不過兩者也有一些差異 ，在會自然消退的腫瘤模型中MECA-79+ TA-HECs占比更高 ， 腫瘤相關非高內皮靜脈內皮細胞（TA-EC）占比較低 ， 而且 處于增殖狀態的CD8+ T細胞更多 。
MECA-79+ TA-HECs在兩種腫瘤中的表達與占比
那么 ， TA-HECs在基因表達上具有什么特點呢？跟其他的血管內皮細胞有什么不一樣呢？Jean-Philippe Girard團隊進行了非常全面的分析比較 ， 他們對比了淋巴結中的穩態HEC （LN-HECs）、炎性HEC（iLN-HECs）和非HEC（LN-ECs）以及腫瘤中的TA-HECs和TA-ECs 。
轉錄組RNA測序結果顯示 ，跟其他內皮細胞相比 ， TA-HECs具有非常明顯的特點：①TA-HECs表達毛細血管后微靜脈的marker基因（Ackr1等） ， 表明TA-HECs起源于毛細血管后微靜脈；②TA-HECs下調表達內皮細胞阻礙T細胞歸巢的相關基因（Ednrb等）；③TA-HECs表達更多炎性相關的基因（Selp ， Sele等）；④相對于淋巴結中的HEC ， TA-HECs表達更低的Ltbr相關成熟HEV基因；⑤TA-HECs表達炎性趨化因子（Cxcl9 ， Cxcl10）以及黏附分子（ICAM1 ， ICAM2和VCAM1） 。
突襲|《細胞》子刊：找到免疫細胞突襲腫瘤的“快速通道”！
文章圖片

各組血管內皮細胞的轉錄組RNA測序結果
總的來說 ，TA-HECs的表型十分獨特 ， 相比于TA-ECs ， TA-HECs特異性表達MECA-79 ， 而且表達更多的內皮選擇素；相比于LN-HECs ， TA-HECs則具有更不成熟的HEV表型 。
既然TA-HECs表達高水平的選擇素 ， 那么T細胞和TA-HECs之間是什么關系呢？
首先 ， 該團隊對荷瘤小鼠進行CD4+T或CD8+T細胞的體內清除 ， 發現只有當腫瘤內CD4+T細胞被清除時 ， TA-HECs也幾乎沒有了！這說明 CD4+T細胞對TA-HECs的存在十分關鍵 。 而且ICB （抗CTLA-4+抗PD-1抗體）聯合治療后 ， 發現腫瘤中TA-HECs的占比顯著提高；同時ICB治療促進了腫瘤內CD4+和CD8+T細胞浸潤和增殖 ， 提高了干細胞樣CD8+T和耗竭型CD8+T細胞的比例 ， 降低了Treg細胞浸潤 。 而且 以上ICB的治療效果依賴于腫瘤內CD4+T細胞 。