西湖|《細胞》：首次發現胞內菌幫癌細胞打造轉移所需的“鋼筋鐵骨”！西湖大學團隊發現，乳腺癌胞內菌能重塑細胞骨架，促進腫瘤轉移細菌|蔡尚|組織|研究|肺部|腫瘤

托腸菌的福，人體內的微生物對于免疫系統、腫瘤治療的意義獲得越來越多的關注。奇點糕也是經常叨叨腸菌，這些生活在咱們體內的小細菌仿佛才是真正的主人，調控免疫就算了，甚至還能影響咱的大腦發育和行為。
有研究表明，除了腸道，在胰腺癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤組織中也定植有菌群。這些“深入敵營”的菌群及其代謝物對腫瘤生長的意義，也正在被科學家們一點點挖掘出來。
2020時，有人提出，其實在腫瘤細胞的“體內”也有細菌定植，稱為胞內菌[1] 。而近日，一篇發表在《細胞》期刊上的研究指出，那些生活在乳腺癌細胞中的細菌，也能很大程度上影響自己宿主的行為，幫助腫瘤細胞“變形”和轉移[2] 。
西湖大學生命科學學院蔡尚團隊首次在乳腺癌細胞中發現多種具有活性的細菌，這些細菌的存在會提高腫瘤轉移水平，但不會影響腫瘤生長。
從機制上看，這些胞內菌能夠通過重塑細胞骨架，來幫助腫瘤細胞抵抗血液流動的機械力，從而促進腫瘤細胞在循環系統中進行轉移。

文章圖片

論文首頁截圖
在傳統理念中，人體內大多數器官應該是無菌環境的，可現在來看，還真是處處長菌啊！而這些菌群到底是敵是友，也吸引著科學家們試圖一探究竟，破解人體微生物蘊藏著巨大的秘密。
在科研興趣的驅動下，蔡尚及其團隊從乳腺癌組織中的菌群入手，展開此次長達5年的研究。
他們先是利用乳腺癌小鼠模型（MMTV-PyMT）發現，乳腺癌組織中的細菌數量非常多，是正常乳腺組織的近10倍，而多樣性則相對較低，這體現了乳腺組織在癌變后發生菌群結構失調。其中，富集的菌群以葡萄球菌、乳酸桿菌、腸球菌和鏈球菌為主，這與人類乳腺組織的檢測結果相符。
隨后，蔡尚團隊用熒光原位雜交（FISH）等檢測和染色技術對這些菌群進行定位。結果發現，大部分菌群（97.25%）都存活在腫瘤細胞的細胞質中，而不是定植在腫瘤組織中。如果將帶著細菌的乳腺癌細胞，用具有細胞滲透性的抗生素（強力霉素）培養，這些細菌就會掛掉。

文章圖片

高分辨率的電鏡下，小鼠自發乳腺癌模型中存在的胞內菌
那么，這些在癌細胞里小日子過得不錯的細菌，會給它的宿主帶來什么影響呢？
有研究表明，乳腺癌小鼠（ MMTV-PyMT）在晚期時多發生肺部轉移[3] 。而研究者們發現，肺部轉移能到啥程度，竟與乳腺癌細胞內的細菌數量具有強烈的線性關系（r 2 = 0.6,P<0.01）。
當用抗生素“定向”清除小鼠乳腺癌細胞里的細菌時，與對照組相比，肺轉移程度緩解近3倍，但是原位腫瘤的體積啥變化都沒有。

文章圖片

E：線性關系
F：特異性消除乳腺癌細胞內細菌后，肺部轉移水平增加（ATBx-DW：消除腸菌+胞內菌；ATBx-IV、Dox-DW：只消除胞內菌）
進一步研究結果表明，與原發部位腫瘤細胞、轉移灶鄰近正常肺部組織細胞相比，循環腫瘤細胞、肺轉移灶腫瘤細胞內的細菌數量要更多。
具體來看，腫瘤細胞進入循環系統、四處溜達找地方轉移的時候，會帶著胞內菌一起搬家。當腫瘤細胞在肺部組織落腳后，雖然在轉移灶形成早期，其菌群特征還與原發腫瘤相似，但隨著腫瘤進展，肺部腫瘤微環境會被改造，以更好地支持轉移后的腫瘤細胞內細菌的生長。