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不同驅動基因突變晚期非小細胞肺癌患者免疫治療療效及預后影響因素分析

健康知識養生常識

來源：中華醫學雜志,2022,102(13):922-929.
DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20211025-02352
本文引用：馬淑香,馬楠,韓晶,等.不同驅動基因突變晚期非小細胞肺癌患者免疫治療療效及預后影響因素分析[J].
摘要
目的探討不同驅動基因突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫治療的療效及預后影響因素 。
方法回顧性收集2016年4月至2021年5月河南省腫瘤醫院接受程序性細胞死亡受體1（PD-1）抑制劑治療、驅動基因（EGFR、KRAS、ALK等）陽性、晚期NSCLC患者的資料 ， 分析不同驅動基因突變狀態的患者接受免疫治療的模式、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）及預后影響因素 。
本研究共納入120例患者 ， 男70例 ， 女50例 ， 年齡［M（Q1 ， Q3）］為57（50 ， 65）歲 。 其中KRAS突變患者52例、EGFR突變患者42例、ERBB2突變患者16例、MET突變或擴增患者5例、ROS-1融合患者5例、BRAF突變患者2例、ALK及RET突變患者各1例 。 120例患者的PFS［M（95%CI）］為6.4（5.1~7.8）個月 ， OS為31.2（22.0~40.3）個月 。 KRAS突變肺癌患者接受免疫治療的生存獲益最大 ， PFS為9.7（4.8~14.6）個月 ， OS為31.2（19.4~50.6）個月 ， 且免疫治療多為一線（34.6% ， 18/52）、二線（38.5% ， 20/52）治療 。 EGFR突變患者PFS、OS分別為3.9（1.8~6.1）個月、18.0（12.1~23.8）個月 ， 一般在EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥后接受免疫治療 ， 二、三、四線及以上治療線數患者比例分別為38.1%（16/42）、11.9%（5/42）、47.6%（20/42） 。 程序性細胞死亡受體配體1（PD-L1）表達水平（以表達水平≥50%為參照 ， 陰性：HR=3.710 ， 95%CI：1.372~10.031 ， P=0.010；表達水平1%~49%：HR=2.738 ， 95%CI：0.841~8.912 ， P=0.094）、年齡（每增加1歲 ， HR=0.957 ， 95%CI：0.933~0.982 ， P=0.001）、不同驅動基因突變（以KRAS突變為參照 ， EGFR突變：HR=2.676 ， 95%CI：1.317~5.436 ， P=0.006；ERBB2突變：HR=3.411 ， 95%CI：1.493~7.792 ， P=0.004；其他突變：HR=0.727 ， 95%CI：0.322~1.643 ， P=0.444）為PFS的影響因素 。 PD-L1表達水平（以表達水平≥50%為參照 ， 陰性：HR=2.305 ， 95%CI：0.748~7.103 ， P=0.146；表達水平1%~49%：HR=1.286 ， 95%CI：0.337~4.913 ， P=0.713）、免疫治療線數（以≥三線為參照 ， 一線：HR=0.322 ， 95%CI：0.114~0.914 ， P=0.033；二線：HR=0.375 ， 95%CI：0.178~0.789 ， P=0.010）為OS的影響因素 。
結論KRAS突變肺癌患者多在前線接受免疫治療 ， 生存獲益最多 ， EGFR突變肺癌患者多在后線接受免疫治療 ， 患者能獲得較好的生存獲益 。 PD-L1表達水平、年齡、不同驅動基因突變為PFS的影響因素 ， PD-L1表達水平、免疫治療線數為OS的影響因素 。
肺癌是全世界發病率及死亡率第一位的惡性腫瘤 ， 大多數患者確診時已屬晚期 ， 預后較差［1,2］ 。 針對表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor ， EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase ， ALK）等驅動基因突變已經研發出多代靶向藥物 ， 極大地改善了這部分患者的預后［3,4,5,6］ 。 雖然靶向治療取得了顯著療效 ， 但耐藥不可避免 ， 耐藥后的治療選擇較為有限 ， 迫切需要新療法的探索和發展 。 并且對于少見驅動基因改變 ， 如酪氨酸激酶受體2（erythroblasticleukemiaviraloncogenehomolog2 ， ERBB2）、間質表皮轉化因子（mesenchymaltoepithelialtransitionfactor ， MET）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1 ， BRAF）、轉染重排（rearrangedduringtransfection ， RET）等 ， 以及一些藥物研發比較困難的基因靶點 ， 如Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog ， KRAS）等 ， 目前靶向藥物選擇十分有限 。 免疫治療已經成為腫瘤治療的重要組成部分 。 對于驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer ， NSCLC） ， 以程序性細胞死亡受體1（programmedcelldeathreceptor1 ， PD-1）/程序性細胞死亡配體1（PDligand1 ， PD-L1）單抗為主的免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors ， ICIs）治療已經成為標準的治療手段之一［7,8,9,10］ 。 對于驅動基因陽性NSCLC患者 ， 近年來ICIs治療也取得了一定突破 ， 但大部分為前瞻性臨床研究的亞組分析 ， 缺乏大規模臨床試驗 。 靶向治療耐藥的晚期NSCLC患者 ， ICIs整體療效不理想 。 本研究旨在探索真實世界中不同驅動基因狀態（EGFR、KRAS、ALK、ERBB2等）晚期NSCLC患者接受免疫治療的模式及療效差別 ， 以期為臨床工作提供依據 。