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馬軍教授獨家解讀：單臂試驗研究闖關FDA被拒，在國內還能過審么？

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作者：融媒體采訪人員王麗娜見習采訪人員管顏青
近年來 ， “闖關FDA”已成為不少國內創新藥企的目標 。 在以往FDA加速審批（AcceleratedApproval）政策中 ， 單臂試驗加速了抗腫瘤藥物臨床試驗的進程 ， 是新藥獲批的重要途徑 。 但今年4月 ， FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）卻以“16票同意 ， 0票反對 ， 1票棄權”謝絕了基于單臂試驗的治療血液惡性腫瘤藥物PI3K抑制劑 ， 并建議此類藥物需用隨機對照數據來支持 。 這一“史無前例”結論 ， 與此前FDA寬松的態度截然相反 ， 為基于單臂試驗獲審批的創新藥物亮起了紅燈 。
為何FDA此次的態度發生反轉？是否基于單臂試驗的新藥都不能上市了？日前 ， FDA腫瘤學卓越中心主任RichardPazdur在美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上對相關問題進行了回應 ， 他表示FDA并非反對單臂試驗 ， 在那些不能進行隨機試驗的研究中單臂試驗很有必要 ， 但現在過度依賴了 。 PI3K抑制劑沒有在血液腫瘤領域獲批的主要原因是無法很好評估總生存期和安全性 。
馬軍教授獨家解讀：單臂試驗研究闖關FDA被拒，在國內還能過審么？
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對此 ， 哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授對醫師報采訪人員表示 ， 不僅僅是FDA ， 國家藥品監督管理局藥品審批中心（CDE）對于單臂試驗的態度也較為謹慎 。 如何在提高新藥研發效率的同時 ， 精準定位新藥的獲益風險 ， 最大限度給患者帶來生命質量的提升 ， 是新藥研發追求的目標 ， 仍需要走過漫長的道路 。
RichardPazdur：缺乏隨機對照 ， 單臂試驗具有局限性【馬軍教授獨家解讀：單臂試驗研究闖關FDA被拒，在國內還能過審么？】FDA加速批準政策于1992年為應對HIV/AIDS危機而制定 ， 如今已被FDA在多個疾病領域用于加快藥物的批準上市 。 該途徑允許FDA根據預測臨床受益的早期替代終點的數據（如基于單臂試驗數據）來加速批準新藥申請 。 FDA要求申辦人在新藥批準上市后 ， 進一步開展相關研究 ， 尤其是開展隨機對照的臨床試驗 ， 提交更多的安全和有效性數據 ， 用于支持獲得批準的結論 ， 否則 ， 將要求該產品撤市 。
與常規臨床試驗不同的是 ， 單臂試驗無需為試驗組設計對照試驗 。 對于多數申請FDA加速審批的藥企來說 ， 常見的做法是進行單臂Ⅱ期臨床研究 ， 選擇客觀緩解率、主要病理緩解、無進展生存時間等短時間可以得到結果的替代終點作為主要研究終點 ， 并將歷史數據、或者同期回顧性研究結果作為對標數據 ， 以此論證試驗藥物的有效性 ， 從而縮短獲得FDA批準藥物所需的時間 。
針對ODAC會議拒絕PI3K抑制劑事件 ， RichardPazdur表示 ， FDA并非反對單臂試驗 。 單臂試驗在那些不能進行隨機試驗的疾病中很有必要 ， 但現在過度依賴了 。 藥物獲批必須滿足開放、隨機、多中心的臨床試驗 ， 有總生存期等數據 ， 并且藥物具有安全性和臨床優效性獲益 。 FDA之所以拒絕了PI3K抑制劑的申請 ， 主要因為這些藥物僅有緩解率、無進展生存時間 ， 并未顯示出總生存期的獲益 。 這背后 ， 是FDA對單臂試驗缺乏隨機對照局限性的思考 。
RichardPazdur表示 ， “在有非常高的反應率的情況下 ， 我們相信這些反應率將轉化為臨床效益 。 因此 ， 在一些因為患者人數少而不能進行隨機試驗的領域 ， 我們完全批準基于單臂試驗的藥物申請 。 但我們看到一些藥物的反應率并不好 ， 反應率不是替代終點 ， 甚至與PI3K抑制劑證明的最終總生存率都沒有很好的相關性 。 我們看到有藥企專注于試圖獲得最高的反應率 ， 以至于忽視了藥物不良事件 ， 導致劑量高到不可接受的水平 。 而當隨機研究隨后完成時 ， 我們看到實際上總生存期、潛在生存率和總生存率都下降了 。 ”