經驗分享：藥物早期臨床試驗研究中生物樣本收集考量( 二 ) _健康小知識

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1.3糞便
藥物在機體經過一系列吸收?分布及代謝等生物轉化后,最終被排出體外?其中,腸道是藥物的主要排出途徑?糞便中藥物或者代謝產物的量反映了藥物經腸道排泄的量?因此,在藥物早期臨床試驗研究中,常收集糞便以進行在研藥物的代謝產物鑒定或者物料平衡研究?

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1.4其他類型的生物樣本
有些藥物可以通過唾液腺排出,并且主要以游離和非結合型的形式存在?由于唾液中藥物的濃度與血漿濃度的比值恒定?藥動學參數也與血漿中的計算結果相似,同時唾液的收集不受身體狀況的影響,適合血液采集困難的藥物早期臨床試驗研究?在一些臨床試驗研究中,我們也可以通過研究藥物在乳汁中的排出情況,指導哺乳期用藥?而對頭發進行分段分析可以分析受試者的長程用藥信息,但是可能受頭發的生長速度?生長周期?藥物代謝及采集部位等因素的影響?
2、生物樣本的收集時間
藥物在人體內經過吸收?分布及代謝后排出體外,這一過程中涉及了多個生物樣本類型?我們在上文已經重點討論了藥物早期臨床試驗研究中血液?尿液及糞便等生物樣本的特點與用途?下文將進一步展開敘述各個生物樣本收集的時間節點,這也是準確呈現藥物在人體內生物轉化規律的必要前提?
2.1血液
對于單次口服給藥的藥物早期臨床試驗研究,為獲取給藥后完整的血藥濃度?時間曲線,血樣采集點的設計應包括藥物在體內的所有時相,如吸收相?平衡相和消除相等?因此在設計采血點時,一般需進行以下幾點考慮:
①根據藥物的性質,一般在其吸收相至少需要2~3個采樣點,對于吸收較快的血管外給藥,應盡量避免第一個點為峰濃度?
②在峰濃度附近至少需要3個采樣點?
③消除相一般需要4~6個采血點,以便于消除速率及半衰期等藥動學參數的計算?整個采樣時間應至少持續3~5個半衰期,或持續到血藥濃度為峰濃度的1/10~1/20?
對于多次給藥,在采血點設計時,一般需要根據單次給藥的藥動學研究中求得的消除半衰期,估算藥物可能達到穩態濃度的時間,并連續采集3次給藥前的谷濃度以確定已達穩態濃度?一般采樣點最好安排在早上空腹給藥前,以排除飲食?時辰以及其他因素的干擾?當確定已達穩態濃度后,在最后一次給藥后,采集一系列血樣,需要包含各時相,以測定穩態血藥濃度?時間曲線?
2.2尿液
尿液的收集需要覆蓋藥物排泄的所有過程?一般建議在穩定性允許的條件下,按照一定的時間間隔取樣并對其進行均質化處理,記錄總量?每個收集時段結束時,務必囑咐受試者將膀胱排空?同時,服藥前也盡量排空尿液?
2.3糞便
收集糞便之前,首先需要叮囑受試者排空尿液,避免糞便中混入尿液?隨后,收集服藥前和服藥后的糞便?需對收集的糞便精確稱重,并對其進行均質化處置?在一些情況中,我們也需要在藥物臨床試驗機構對其進行干燥及粉化處理?而在同位素人體物質平衡試驗中需收集受試者生物樣本(尿液+糞便)的總放射性量超過給藥量的90%,并且連續2d收集的放射性量不低于給藥量的1%?
3、生物樣本收集的其他考量
對生物樣本中的原形藥物?代謝產物或者藥效指標進行定性定量分析是藥物早期臨床試驗研究中非常重要的一部分內容?而如何確保目標物含量的準確性則是整個藥物早期臨床試驗設計中需要重點關注的內容?其中,目標物在生物基質中的不穩定性是導致其測定結果偏離的主要因素?而藥物在生物基質中的不穩定性主要源于藥物自身的特征及生物基質的復雜性?生物基質中常包含各種活性化合物和活性酶類,催化了藥物的不穩定性?