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特別關注｜肝祖細胞與肝再生


特別關注｜肝祖細胞與肝再生
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特別關注｜肝祖細胞與肝再生
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肝臟的再生能力極強 ， 然而在正常情況下99%的肝細胞處于G0期 。 當急性肝損傷或肝大部分切除后(PH) ， 殘存的肝細胞迅速進入復制狀態[1] 。 由肝細胞增殖介導的肝再生迅速而有效且通常在殘存肝細胞相對健康的條件下發生 ， 其被稱為肝損傷的首要防線或生理性再生 。 當重癥肝病時大量肝細胞死亡或慢性肝病時肝細胞衰老或復制受到抑制時 ， 肝祖細胞(LPC)介導的肝細胞再生稱為肝臟代償的主體 ， 也稱為肝臟再生的次要機制或病理性再生 。 盡管目前也有研究[2]顯示 ， 膽管細胞能在慢性肝損傷時分化為成熟肝細胞而起到肝再生作用 。 較多研究[3-4]均證實LPC在肝臟發育和肝損傷中存在 ， 并可參與肝再生 。 本文主要闡述LPC的起源與激活 ， 和在不同類型肝損傷中介導肝再生的作用及其調控機制 。
1LPC的起源
LPC是一種卵圓形、高核質比的細胞 ， 位于肝實質細胞與匯管區交界的Hering’s管 ， 從形態和體積上類似于膽管上皮細胞 ， 被認為具有肝細胞、膽管細胞雙向分化潛能 ， 并具有以下特征：(1)具有高增殖潛力的克隆形成能力；(2)具有在培養條件下分化為肝細胞和膽管細胞的能力；(3)具有移植后的肝臟再增殖能力[5] 。 Farber[6]在1956年描述了第一個被鑒定為卵圓形細胞的LPC 。 此后在大鼠PH聯合2-乙酰氨基芴介導急性肝損傷模型中證實了卵圓細胞可以分化為肝細胞[7] 。 其中3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihidro-collidine(DDC)或膽堿缺乏、乙硫氨酸補充(CDE)模型是使用最廣泛的研究卵圓細胞的小鼠肝損傷模型[5] 。 LPC不僅表達干細胞標志物EPCAM、Sca-1、CD133、CD24、A6、Trop2、Lgr5、Mic1-1c3 ， 也同時表達膽管細胞標志物SOX9、CK19及肝細胞標志物HNF4a、CK8[8] ， 因此被認為是雙能干/祖細胞群 。
然而較多文獻討論了LPC可能來自轉分化的膽管細胞或肝細胞 。 Raven等[2]通過阻斷已有肝細胞的增殖證實膽管細胞可再生肝細胞 ， 其研究是基于Sox9表達 ， 提出膽管細胞在肝再生過程中作為CK19+兼性干細胞 ， 但是Sox9在膽管細胞中也表達 ， 不能將膽管細胞與LPC區分開 。 同樣Yimlamai等[9]研究顯示在成熟的肝細胞中異位表達的YAP(Hippo途徑的成員)激活了祖細胞程序 ， 并將這些細胞轉化為能夠分化的祖細胞 ， 體現肝細胞的可塑性 。 Wang等[10]在中心靜脈附近發現了具有自我更新能力表達Axin2+的二倍體肝細胞 ， 被認為是肝干細胞 ， 但近期Sun等[11]研究數據反對Axin2+肝細胞是肝干細胞 ， 并且表明整個肝臟中的肝細胞都有助于肝臟的穩態和再生 。 此外 ， 最近一項研究[12]發現了表達高水平端粒酶逆轉錄酶的肝細胞子集 ， 其在體內平衡過程中和損傷后有助于肝再生 ， 并且利用譜系追蹤證實了端粒酶逆轉錄酶高水平的肝細胞相對稀少 ， 隨機分布在整個肝小葉中 ， 具有祖細胞特征 。 除了肝細胞、膽管細胞外 ， 有研究[13]提出肝星狀細胞也能成為LPC的來源 。 在膽管結扎和CDE誘導的肝損傷小鼠模型中 ， 體內譜系追蹤顯示肝星狀細胞轉化為LPC參與肝再生 。 總之 ， LPC是在肝損傷過程中被激活以再生肝實質的細胞 ， 而肝臟細胞的高度可塑性 ， 為LPC來源提供更多可能性 。
2LPC的激活
LPC在肝臟的增殖不是獨立存在的 ， 往往與Kupffer細胞、星狀細胞、血管內皮細胞以及細胞外基質形成類似小室(niche)復合體 。 正因為復合體的存在 ， LPC與肝纖維化關系密切 ， LPC可以產生促纖維化細胞因子而促進纖維化 ， 而纖維化的存在也能促進LPC的增殖[14] 。 在多種類型的肝損傷中 ， 表達膽管細胞標志物的細胞會從門靜脈周圍區域擴展到周圍的薄壁組織中 ， 這種現象稱為膽管反應(DR) 。 根據細胞來源 ， DR通常分為3類：(1)先前存在的肝內膽管細胞的增殖 ， 通常見于膽道疾病 ， 如原發性膽汁性肝硬化；(2)肝細胞的膽管樣化生；(3)LPC[15] 。 由于慢性肝病中通常存在肝細胞的慢性損傷 ， 因此LPC是DR的主要來源 ， 且有研究證明LPC的激活與DR呈正相關[16] 。 Zhou等[17]使用NCAM、CK19、HepPar1對DR細胞染色 ， 發現DR具有明顯的雙極性 ， 即具有膽管細胞和肝細胞兩個分化方向 ， 還可不斷產生多種分化狀態的中間肝膽細胞 ， 進一步說明DR是LPC的增殖形式 。